Hodnocení účinnosti lenvatinibu versus sorafenibu v léčbě pokročilého hepatocelulárního karcinomu

1. Úvod:

   Hepatocelulární karcinom je jedním z nejčastějších typů rakoviny jater, který je 3. nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu na celém světě. Očekává se, že výskyt se zvýší v důsledku chronického onemocnění jater s jeho četnými rizikovými faktory, včetně chronických infekcí virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV), nadměrné konzumace alkoholu, nealkoholického ztučnění jater, hemochromatózy, léků a aflatoxinu. B1. Odhaduje se, že 70–90 % pacientů s HCC má chronické onemocnění jater a cirhózu, což omezuje proveditelnost chirurgických zákroků v pokročilých případech. U pacientů s HCC, kteří nejsou způsobilí k chirurgické resekci, jsou omezené možnosti léčby. Primárně se doporučují lokoregionální terapie, jako je radiofrekvenční ablace (RFA), transarteriální chemoembolizace (TACE), transarteriální embolizace (TAE) nebo hepatická arteriální infuzní chemoterapie (HAIC), a pokud některá z nich selže, je zvažována systémová léčba. Pokyny Japan Society of Hepatology HCC z roku 2013 nastínily, že faktory ovlivňující rozhodnutí o léčbě by měly být založeny na stupni poškození jater (Child-Pugh), přítomnosti nebo nepřítomnosti extrahepatálního šíření a makrovaskulární invaze, počtu nádorů a průměru nádoru. Sorafenib je standardem péče od roku 2007, kdy studie SHARP prokázala, že sorafenib zlepšil medián celkového přežití (OS) ve srovnání s placebem u pacientů, kteří nedostali předchozí systémovou léčbu (10,7 vs 7,9 měsíce, HR = 0,69, P<0,001) . U pacientů z asijsko-pacifické oblasti užívajících sorafenib byl medián zlepšení celkového přežití ve srovnání s placebem 2,3 měsíce (6,5 měsíce vs. 4,2 měsíce; HR 0,68; p=0,014). Vývoj léků na hepatocelulární karcinom byl v posledních 10 letech poznamenán čtyřmi neúspěšnými globálními studiemi fáze 3 (sunitinib, brivanib, linifanib a erlotinib plus sorafenib), které neprokázaly neméněcennost. Sorafenib, perorální multikinázový inhibitor, byl jedinou systémovou terapií, u které bylo prokázáno, že prodlužuje celkovou dobu přežití jako léčba první volby, přičemž vykazuje medián zlepšení o 2,8 měsíce ve srovnání s placebem (10,7 měsíce oproti 7,9 měsíce; poměr rizika [HR] 0,69; p\ 0,001). U hospitalizovaných pacientů z asijsko-pacifické oblasti užívající sorafenib byl medián zlepšení OS (mOS) ve srovnání s placebem 2,3 měsíce (HR 0,68; p = 0,014). Použití jiných molekulárně cílených látek neprokázalo účinnost prostřednictvím non-inferiority nebo superiority k sorafenibu; tak, dokud se neobjevil lenvatinib, byl sorafenib také široce používán jako léčba první volby u pacientů s HCC v Japonsku. Nedávno byly regorafenib a nivolumab schváleny jako systémová léčba druhé linie pro pacienty, kteří nereagují na léčbu první linie. V opačném případě je doporučena nejlepší podpůrná péče nebo účast v klinických studiích v podmínkách druhé linie podle pokynů pro léčbu. Chemoterapie v kombinaci se sorafenibem (doxorubicin) a radioembolizace pomocí pryskyřičných mikrokuliček SIR Spheres Y-90 neprokázaly přínos pro přežití nebo vykazovaly horší bezpečnostní profil ve srovnání se sorafenibem v nastavení první linie. Nakonec studie fáze III non-inferiority REFLECT prokázala, že lenvatinib byl ve srovnání se sorafenibem non-inferiorní.

2. Cíle

   2.1 Obecné cíle:

   Zhodnotit a porovnat účinnost lenvatinibu oproti sorafenibu při léčbě hepatocelulárního karcinomu souvisejícího s virem hepatitidy B.

   2.2 Specifické cíle:

   A. Zhodnotit a porovnat celkovou míru přežití pacientů s hepatocelulárním karcinomem mezi skupinami lenvatinib a sorafenib. b. Zhodnotit a porovnat výsledek přežití bez progrese mezi skupinami lenvatinibu a sorafenibu. C. Zhodnotit a porovnat zlepšení jaterních testů mezi skupinami lenvatinibu a sorafenibu. d. Zhodnotit a porovnat zlepšení hladin AFP mezi skupinami lenvatinibu a sorafenibu. E. Zhodnotit a porovnat zlepšení výkonnostního stavu ECOG u pacientů s HCC mezi skupinami lenvatinibu a sorafenibu. F. Zhodnotit a porovnat zlepšení Chil-Pughových skóre u pacientů s HCC mezi skupinami lenvatinibu a sorafenibu. G. Zhodnotit a porovnat velikost a počet cílových lézí podle kritérií mRECIST u pacientů s HCC mezi skupinami lenvatinib a sorafenib.

3. Metodologie:

Studie bude provedena s ohledem na následující metodologické aspekty.

3.1 Návrh studie: Studie otevřené randomizované klinické kontrolní studie.

3.2 Délka studie: Od data randomizace do dalších 3 měsíců nebo do smrti, podle toho, co nastane dříve

3.3 Místo studia: Hepatologické oddělení, nemocnice Sir Salimullah Medical College Mitford

3.4 Populace studie: Do studie budou vybráni pacienti s diagnózou pokročilého hepatocelulárního karcinomu zobrazením, cytologií nebo histologií bez možnosti resekability.

3.5 Výpočet velikosti vzorku:

"n=" "P1" ("1-P1" )"+P2" ("1-P2" )/("P1" -"P2" )^2 ×〖(Zα+Zβ)〗^2

P1= Podíl pacientů s rozvinutou objektivní odpovědí v jedné větvi (skupina s lenvatinibem) P2= Podíl pacientů s rozvinutou objektivní odpovědí v jiné větvi (skupina se sorafenibem) Za= Z-hodnota (dvoustranná) na určité hladině významnosti, např. 1,96 na 5% hladině významnosti Zβ= Z-hodnota (one tail) při určité síle, např. 0,84

Zde P1= 40,6 % objektivní odpověď na lenvatinib (0,406), P2= 12,4 % objektivní odpověď na sorafenib (0,124), Za=1,96 a Zβ= 0,8419

n=(0,406(1-0,406)+ 0,124(1–0,124))/〖(0,406–0,124)〗^2 ×〖(1,96+0,84)〗^2 = 34,3 v každé skupině = 35 v každé skupině Celkový počet vzorku 70 (35 ve skupině lenvatinibu a 35 ve skupině sorafenibu)

3.6 Technika odběru vzorků a nábor studijních předmětů:

Účastníci studie budou vybráni pomocí randomizace 1:1 z pacientů přijatých na oddělení hepatologie, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital a diagnostikovaných jako případ pokročilého hepatocelulárního karcinomu bez možnosti resekability.

3.7 Kritéria způsobilosti:

3.7.1 Kritéria zařazení:

1. Pacienti s hepatocelulárním karcinomem (diagnostikovaným histologicky nebo cytologicky nebo podle zobrazovacích kritérií s CT nebo MRI) bez možnosti resekability (BCLC stadium B nebo C)
2. Věk ≥ 18 let

3.7.2 Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s velmi časným stadiem hepatocelulárního karcinomu (BCLC stadium 0)
2. Pacienti s časným stadiem hepatocelulárního karcinomu (BCLC stadium A)
3. Pacienti s terminálním stádiem hepatocelulárního karcinomu (BCLC stádium D)
4. Pacienti s hepatocelulárním karcinomem se zjevnou invazí do žlučovodu.
5. Pacienti, kteří dříve dostávali systémovou léčbu hepatocelulárního karcinomu.

7. Pacienti se žloutenkou (sérový bilirubin ≥ 3 mg/dl) 8. Pacienti s aminotransferázami ≥ 5 ULN 8. Pacienti s dalšími přidruženými onemocněními (CHOPN, CKD, srdeční selhání, ICHS, těhotenství)

3.7.3 Primární měřítko výsledku:

1. Měřit celkové přežití pacientů od data randomizace do 6 měsíců nebo do smrti, podle toho, co nastane dříve.

3.7.4 Míra sekundárního výsledku:

1. Přežití bez progrese
2. Čas na pokrok
3. Míra objektivní odezvy
4. Kvalita života
5. Posouzení bezpečnosti

3.8 Měření výsledku:

1. Primární koncový bod

   A. Celková přežití (od data randomizace do dalších 3 měsíců nebo do smrti)

2. Sekundární koncový bod

   1. Přežití bez progrese
   2. Čas na pokrok
   3. Měření kvality života (podle stavu výkonnosti ECOG)
   4. Testy jaterních funkcí (podle S. bilirubinu, ALT, AST, ALP, protrombinového času, INR, sérového albuminu)
   5. úroveň AFP
   6. Child-turcotte-Pugh skóre

   7. Hodnocení nádoru podle kritérií mRECIST.

      3.9 Výzkumný nástroj

      Pro sběr primárních dat o pacientovi bude vytvořen polostrukturovaný dotazník na základě výzkumného cíle. Předběžné testování dotazníku bude provedeno na dalších pacientech přijatých do stejného zařízení. Po předběžném testování bude provedena úprava položek a otázky na základě zjištění studie. V závěrečném dotazníku budou ponechány jak strukturované, tak otevřené otázky.

      Bude připraven kontrolní seznam pro sestavení údajů z nemocničních záznamů, záznamů o léčbě, výsledku léčby a zpráv z laboratorních vyšetření.

      3.10 Postup sběru dat:

      Všechna data budou shromažďována osobním rozhovorem s pacienty, kteří jsou doprovázeli výzkumníkem ve zdravotnickém zařízení po jejich souhlasu a pohodlí. Sociálně demografické a osobní informace budou zaznamenány od pacienta prostřednictvím rozhovoru, pomocí polostrukturovaného předem testovaného dotazníku. Informace týkající se rizikových faktorů a rizikového chování budou požadovány, přičemž se bude snažit minimalizovat zkreslení stažení.

      3.11 Zpracování údajů

      Zpracování dat bude zahrnovat čištění dat a kontrolu kvality, editaci dat, kódování dat a zadávání dat do počítače. Upravená data budou vložena do šablony SPSS® 23.

      3.12 Analýza dat

      Upravená data budou poté vložena do šablony SPSS® 23. Pro proměnné pozadí a sociodemografická data budou generovány popisné statistiky a relativní četnost (v procentech). Všechna data budou prezentována jako průměr ± SD. Kvalitativní data budou analyzována Chí-kvadrát testem a kvantitativní data budou analyzována studentovým t-testem. Prostřednictvím jednorozměrné analýzy budou porovnány základní charakteristiky a výsledek léčby. Účinek léčby bude identifikován pomocí vícerozměrné analýzy po úpravě o možné zmatky. Relativní riziko s 95% CI bude generováno pomocí binární logistické regrese úpravy pro všechny možné zmatky. Statisticky významný výsledek bude považován za hodnotu p < 0,05.

      3.13 Prezentace dat

      Data budou prezentována ve formě tabulek a grafů. Popisné statistiky budou prezentovány s tabulkou četností. Asociace bude ilustrována křížovými tabulkami a statistiky testů budou přidány do poznámky pod čarou tabulky. Pro ilustraci popisných statistik budou generovány sloupcové a koláčové grafy.

      4) Etické úvahy

      Před zahájením studie bude udělen souhlas komise pro etické hodnocení Sir Salimullah Medical College a nemocnice Mitford. Po vysvětlení podrobností studie bude účastníkům odebrán informovaný písemný souhlas. Účastníci budou mít jistotu, že získané informace budou použity pro akademické účely. Bude jim zajištěna důvěrnost a pro účely analýzy dat nebyly hlášeny žádné jednotlivé údaje, spíše budou před analýzou předcházet identifikovaná data.

      5) Vybavení (zdroje, vybavení, chemikálie, předměty atd. potřebné pro studium)

      • Hlavní řešitel má plnohodnotné oddělení hepatologie v "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka."
      • "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka" má odpovídající zařízení k provedení všech vyšetřování požadovaných pro tuto studii.

      "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka" má odpovídající zařízení, aby se vypořádala s nepříznivým účinkem zkoušeného léku, jakož i řízením subjektů této studie.

      6) Materiál a metody:

      Studie bude provedena na oddělení hepatologie v nemocnici Sir Salimullah Medical College Mitford. Bude se jednat o otevřenou randomizovanou studii klinické kontroly. Studie bude primárně zaměřena na pacienty přijaté na hepatologickém oddělení, u kterých je diagnostikován jako případ hepatocelulárního karcinomu zobrazením nebo cytopatologií či histopatologií. Počáteční hodnocení každého pacienta bude provedeno podle Chil-pughova skóre, výkonnostního stavu ECOG, hodnocení nádoru podle kritérií mRECIST a stagingu BCLC. Podle prvotního posouzení budou pacienti, kteří budou splňovat kritéria pro zařazení (BCLC stadium C), informováni o postupu studie. Pacientům, kteří poskytnou informovaný písemný souhlas, bude náhodně přidělen poměr 1:1, aby dostávali buď lenvatinib, nebo sorafenib. Makroskopická invaze portální žíly, extrahepatální šíření nebo obojí (ano nebo ne), výkonnostní stav skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (0 nebo 1) budou považovány za stratifikační faktory. Protože studie bude označena jako otevřená, léčba nebude pro pacienty ani zkoušející maskována. Po randomizaci budou dvě skupiny; Skupina lenvatinibu (skupina A) a skupina sorafenibu (skupina B). Pacienti skupiny A dostanou Cap. Lenvatinib 8 mg/den ve dvou rozdělených dávkách a pacienti skupiny B dostanou tab. Sorafenib 400 mg/den ve dvou dílčích dávkách. Hodnocení nádoru bude provedeno v každém léčebném rameni v souladu s kritérii mRECIST. Játra budou vyšetřena pomocí CT nebo MRI pomocí trojfázové skenovací techniky. Sledování pacienta a hodnocení nádoru se bude provádět každých 6 týdnů pomocí jaterních testů (S. Bilirubin, ALT, AST, ALP, Protrombinový čas, S. Albumin), AFP a zobrazování (trifázové CT nebo MRI). Kvalita života bude hodnocena podle stavu výkonnosti podle ECOG při sledování. Pacienti budou sledováni po další 3 měsíce nebo do smrti, podle toho, co nastane dříve. Po 3 měsících léčby budou obě skupiny (skupina A a skupina B) porovnány z hlediska celkové přežití, zlepšení klinického a biochemického stavu pacienta, zmenšení velikosti nádoru a také nádorového markeru.

      7) Statistická analýza:

      Výsledek studie bude shromážděn v samostatném dotazníku. Po sběru dat budou sestavena a analyzována pomocí softwaru SPSS verze 23.

      Reference:

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Incidence a mortalita rakoviny ve světě: zdroje, metody a hlavní vzorce v GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 1. března 2015; 136 (5): 359-86. 2. Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocelulární karcinom. Lanceta. 31. března 2018; 391(10127):1301-1314. 3. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib v léčbě první linie u pacientů s neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem: Randomizovaná studie fáze 3 non-inferiority. Lanceta. 24. března 2018; 391(10126):1163-1173. 4. Snayal AJ, Yoon SK, Lencioni R. Etiologie hepatocelulárního karcinomu a důsledky pro léčbu. Onkolog. 2010; 15(4):14-22. 5. Kokudo N, Hasegawa K, Akahane M, Igaki H, Izumi N, Ichida T, Uemoto S, Kaneko S, Kawasaki S, Ku Y, Kudo M, Kubo S, Takayama T, Tateishi R, Fukuda T, Matsui O, Matsuyama Y, Murakami T, Arii S, Okazaki M, Makuuchi M. Pokyny pro klinickou praxi založenou na důkazech pro hepatocelulární karcinom: Aktualizace The Japan Society of Hepatology 2013 (3. pokyny JHS-HCC). Hepatol RES. 27. ledna 2015; 45(2): 123-127. 6. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A, Raoul JL, Forner A, Schwartz M, Porta C, Zeuzem S, Bolondi L, Greten TF, Galle PR , Seitz JF, Borbath I, Häussinger D, Giannaris T, Shan M, Moscovici M, Voliotis D, Bruix J. Sorafenib u pokročilého hepatocelulárního karcinomu. N Engl J Med.

24. července 2008; 359(4):378-390. 7. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, Luo R, Feng J, Ye S, Yang TS, Xu J, Sun Y, Liang H, Liu J, Wang J, Tak WY, Pan H, Burock K, Zou J, Voliotis D, Guan Z. Účinnost a bezpečnost sorafenibu u pacientů v asijsko-pacifické oblasti s pokročilým hepatocelulárním karcinomem: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III. Lancet Oncol. 2009 leden; 10(1): 25-34. 8. Cheng AL, Kang YK, Lin DY, Park JW, Kudo M, Qin S, Chung HC, Song X, Xu J, Poggi G, Omata M, Pitman Lowenthal S, Lanzalone S, Yang L, Lechuga MJ, Raymond E Sunitinib versus sorafenib u pokročilého hepatocelulárního karcinomu: výsledky randomizované studie fáze III. J Clin Oncol. 10. listopadu 2013; 31(32): 4067-75. 9. Johnson PJ, Qin S, Park JW, Poon RT, Raoul JL, Philip PA, Hsu CH, Hu TH, Heo J, Xu J, Lu L, Chao Y, Boucher E, Han KH, Paik SW, Robles-Aviña J, Kudo M, Yan L, Sobhonslidsuk A, Komov D, Decaens T, Tak WY, Jeng LB, Liu D, Ezzeddine R, Walters I, Cheng AL. Brivanib versus sorafenib jako léčba první volby u pacientů s neresekovatelným pokročilým hepatocelulárním karcinomem: výsledky z randomizované studie fáze III BRISK-FL. J Clin Oncol. 1. října 2013; 31(28): 3517-24. 10. Cainap C, Qin S, Huang WT, Chung IJ, Pan H, Cheng Y, Kudo M, Kang YK, Chen PJ, Toh HC, Gorbunova V, Eskens FA, Qian J, McKee MD, Ricker JL, Carlson DM, El- Nowiem S. Linifanib versus sorafenib u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem: výsledky randomizované studie fáze III. J Clin Oncol. 10. ledna 2015; 33(2): 172-79. 11. Zhu AX, Rosmorduc O, Evans TR, Ross PJ, Santoro A, Carrilho FJ, Bruix J, Qin S, Thuluvath PJ, Llovet JM, Leberre MA, Jensen M, Meinhardt G, Kang YK. SEARCH: fáze III, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie sorafenibu plus erlotinibu u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem. J Clin Oncol. 20. února 2015;33(6):559-66. 12. Kaneko S, Ikeda K, Matsuzaki Y, Furuse J, Minami H, Okayama Y, Sunaya T, Ito Y, Inuyama L, Okita K. Bezpečnost a účinnost sorafenibu u japonských pacientů s hepatocelulárním karcinomem v každodenní lékařské praxi: prozatímní analýza prospektivní postmarketingové studie sledování všech pacientů. J Gastroenterol. říjen 2016;51(10):1011- 21. 13. Kudo M, Ikeda M, Takayama T, Numata K, Izumi N, Furuse J, Okusaka T, Kadoya M, Yamashita S, Ito Y, Kokudo N. Bezpečnost a účinnost sorafenibu u japonských pacientů s hepatocelulárním karcinomem v klinické praxi: podskupina analýza GIDEON. J Gastroenterol. Prosinec 2016;51(12):1150-60. 14. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, Pracht M, Yokosuka O, Rosmorduc O, Breder V, Gerolami R, Masi G, Ross PJ, Song T, Bronowicki JP, Ollivier-Hourmand Já, Kudo M, Cheng AL, Llovet JM, Finn RS, LeBerre MA, Baumhauer A, Meinhardt G, Han G; RESORCE Vyšetřovatelé. Regorafenib pro pacienty s hepatocelulárním karcinomem, kteří progredovali při léčbě sorafenibem (RESORCE): randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3. Lanceta.

7. ledna 2017;389(10064):55-66. 15. Důkazní bloky NCCN. Hepatobiliární rakoviny. Pokyny pro klinickou praxi NCCN v onkologii; 2017. Dostupné z: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx. 16. Abou-Alfa GK , Niedzwieski D , Knox JJ , Kaubisch A , Posey J , Kavan BRT , Goel R Murray JJ , Bekaii-Saab TS , Tam VC, Rajdev L , Kelley RK , Siegel A , Balletti J , Schwartz LH . , Goldberg RM, Bertagnolli MM, Venook AP. Randomizovaná studie fáze III sorafenib plus doxorubicin versus sorafenib u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem (HCC): CALGB 80802 (Alliance). J Clin Oncol. 1. února 2016;34(4):192-192 17. Vilgrain V, Pereira H, Assenat E, Guiu B, Ilonca AD, Pageaux GP, Sibert A, Bouattour M, Lebtahi R, Allaham W, Barraud H, Laurent V, Mathias E, Bronowicki JP, Tasu JP, Perdrisot R, Silvain C , Gerolami R, Mundler O, Seitz JF, Vidal V, Aubé C, Oberti F, Couturier O, Brenot-Rossi I, Raoul JL, Sarran A, Costentin C, Itti E, Luciani A, Adam R, Lewin M, Samuel D , Ronot M, Dinut A, Castera L, Chatellier G; Zkušební skupina SARAH. Účinnost a bezpečnost selektivní interní radioterapie s mikrosférami pryskyřice yttria-90 ve srovnání se sorafenibem u lokálně pokročilého a inoperabilního hepatocelulárního karcinomu (SARAH): otevřená randomizovaná kontrolovaná studie fáze 3. Lancet Oncol. Prosinec 2017;18(12):1624-1636. 18. Chow PKH, Gandhi M, Tan SB, Khin MW, Khasbazar A, Ong J, Choo SP, Cheow PC, Chotipanich C, Lim K, Lesmana LA, Manuaba TW, Yoong BK, Raj A, Law CS, Cua IHY, Lobo RR, Teh CSC, Kim YH, Jong YW, Han HS, Bae SH, Yoon HK, Lee RC, Hung CF, Peng CY, Liang PC, Bartlett A, Kok KYY, Thng CH, Low AS, Goh ASW, Tay KH , Lo RHG, Goh BKP, Ng DCE, Lekurwale G, Liew WM, Gebski V, Mak KSW, Soo KC; Skupina testů asijsko-pacifického hepatocelulárního karcinomu. SIRveNIB: selektivní interní radiační terapie versus sorafenib u asijsko-pacifických pacientů s hepatocelulárním karcinomem. J Clin Oncol. 2018 Jul 1;36(19):1913-1921. 19. Nicola P, Tiziana P, Lorenza R. Lenvatinib pro léčbu neresekovatelného hepatocelulárního karcinomu: Dosavadní důkazy. Journal of hepatocelulárního karcinomu.

31. ledna 2019; 6: 31-39. 20. Reig M, Bruix J. Hepatocelulární karcinom. Lancet. 2018 31. března; 391(10127): 1301-1314. 21. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Kritéria toxicity a odezvy východní kooperativní onkologické skupiny. AM J Clin Oncol: prosinec 1982; 5(6): 649-655. 22. Lencioni R, Liovet JM. Modifikované hodnocení RECIST (mRECIST) pro hepatocelulární karcinom. Semin Liver Dis. únor 2010; 30 (1): 52-60. 23. Attia KA, Mahassadi AK, Messou E, Kissi YH. Child-Pugh-Turcott versus Meld skóre pro predikci přežití v retrospektivní kohortě černých afrických pacientů s cirhózou.

Světový gastroenterol. leden 2008;14(2): 286-291.