Bewertung der Wirksamkeit von Lenvatinib im Vergleich zu Sorafenib bei der Behandlung des fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms

1. Einführung:

   Das hepatozelluläre Karzinom ist eine der häufigsten Arten von Leberkrebs, der weltweit die dritthäufigste Ursache für Krebstodesfälle ist. Als Folge chronischer Lebererkrankungen mit ihren vielfältigen Risikofaktoren, darunter chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)- und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektionen, übermäßiger Alkoholkonsum, nichtalkoholische Fettlebererkrankung, Hämochromatose, Medikamente und Aflatoxin, wird eine Zunahme der Inzidenz erwartet B1. Es wird geschätzt, dass 70–90 % der Patienten mit HCC an einer chronischen Lebererkrankung und Leberzirrhose leiden, was die Durchführbarkeit chirurgischer Eingriffe in fortgeschrittenen Fällen einschränkt. Es gibt begrenzte Behandlungsoptionen für HCC-Patienten, die für eine chirurgische Resektion nicht in Frage kommen. Lokoregionäre Therapien wie Radiofrequenzablation (RFA), transarterielle Chemoembolisation (TACE), transarterielle Embolisation (TAE) oder hepatische arterielle Infusionschemotherapie (HAIC) werden primär empfohlen, und wenn eine davon fehlschlägt, wird eine systemische Therapie in Betracht gezogen. Die HCC-Richtlinien der Japan Society of Hepatology von 2013 legten fest, dass die Faktoren, die Behandlungsentscheidungen beeinflussen, auf dem Grad der Leberschädigung (Child-Pugh), dem Vorhandensein oder Fehlen einer extrahepatischen Ausbreitung und makrovaskulären Invasion, der Anzahl der Tumoren und dem Tumordurchmesser basieren sollten. Sorafenib ist seit 2007 die Standardbehandlung, als die SHARP-Studie zeigte, dass Sorafenib das mediane Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Placebo bei Patienten verbesserte, die keine vorherige systemische Therapie erhalten hatten (10,7 vs. 7,9 Monate, HR = 0,69, p < 0,001). . Bei Patienten aus dem asiatisch-pazifischen Raum, die Sorafenib einnahmen, betrug die mediane Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placebo 2,3 Monate (6,5 Monate vs. 4,2 Monate; HR 0,68; p = 0,014). Die Arzneimittelentwicklung für hepatozelluläres Karzinom in den letzten 10 Jahren war von vier gescheiterten globalen Phase-3-Studien (mit Sunitinib, Brivanib, Linifanib und Erlotinib plus Sorafenib) gekennzeichnet, die keine Nicht-Unterlegenheit zeigten. Sorafenib, ein oraler Multikinase-Hemmer, war die einzige systemische Therapie, die als Erstlinienbehandlung die Gesamtüberlebenszeit nachweislich verlängerte, und zeigte eine mediane Verbesserung von 2,8 Monaten im Vergleich zu Placebo (10,7 Monate vs. 7,9 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,69; p\ 0,001). Bei stationären Patienten aus dem asiatisch-pazifischen Raum, die Sorafenib einnahmen, betrug die mediane OS (mOS)-Verbesserung im Vergleich zu Placebo 2,3 Monate (HR 0,68; p = 0,014). Die Anwendung anderer molekular zielgerichteter Wirkstoffe hat keine Wirksamkeit durch Nicht-Unterlegenheit oder Überlegenheit gegenüber Sorafenib gezeigt; Daher wurde Sorafenib bis zum Erscheinen von Lenvatinib auch in Japan häufig als Erstlinienbehandlung für HCC-Patienten eingesetzt. Kürzlich wurden Regorafenib und Nivolumab als systemische Zweitlinientherapie für Patienten zugelassen, die auf die Erstlinienbehandlungen nicht ansprechen. Andernfalls wird in den Behandlungsleitlinien in der Zweitlinientherapie die bestmögliche unterstützende Behandlung oder die Teilnahme an klinischen Studien empfohlen. Chemotherapie in Kombination mit Sorafenib (Doxorubicin) und Radioembolisation mit SIR Spheres Y-90 Harz-Mikrosphären zeigten keinen Überlebensvorteil oder zeigten ein schlechteres Sicherheitsprofil im Vergleich zu Sorafenib in der Erstlinientherapie. Schließlich zeigte die Phase-III-Nichtunterlegenheitsstudie REFLECT, dass Lenvatinib im Vergleich zu Sorafenib nicht unterlegen war.

2. Ziele

   2.1 Allgemeine Ziele:

   Bewertung und Vergleich der Wirksamkeit von Lenvatinib gegenüber Sorafenib bei der Behandlung von Hepatitis-B-Virus-assoziiertem hepatozellulärem Karzinom.

   2.2 Spezifische Ziele:

   A. Bewertung und Vergleich der Gesamtüberlebensfähigkeit von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom zwischen den Gruppen von Lenvatinib und Sorafenib. B. Bewertung und Vergleich des Ergebnisses des progressionsfreien Überlebens zwischen den Gruppen von Lenvatinib und Sorafenib. C. Bewertung und Vergleich der Verbesserung der Leberfunktionstests zwischen den Gruppen von Lenvatinib und Sorafenib. D. Bewertung und Vergleich der Verbesserung der AFP-Spiegel zwischen den Gruppen von Lenvatinib und Sorafenib. e. Bewertung und Vergleich der Verbesserung des ECOG-Leistungsstatus der HCC-Patienten zwischen den Gruppen von Lenvatinib und Sorafenib. F. Bewertung und Vergleich der Verbesserung der Chil-Pugh-Scores bei den HCC-Patienten zwischen den Gruppen von Lenvatinib und Sorafenib. G. Bewertung und Vergleich der Größe und Anzahl der Zielläsionen nach mRECIST-Kriterien bei den HCC-Patienten zwischen den Gruppen von Lenvatinib und Sorafenib.

3. Methodik:

Die Studie wird unter Berücksichtigung der folgenden methodischen Aspekte durchgeführt.

3.1 Studiendesign: Eine offene randomisierte klinische Kontrollstudie.

3.2 Studiendauer: Vom Datum der Randomisierung bis zu den nächsten 3 Monaten oder bis zum Tod, je nachdem, was früher eintritt

3.3 Studienort: Department of Hepatology, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital

3.4 Studienpopulation: Patienten, bei denen mittels Bildgebung, Zytologie oder Histologie ein fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom diagnostiziert wurde, bei denen keine Option auf Resektabilität besteht, werden für die Studie ausgewählt.

3.5 Berechnung des Stichprobenumfangs:

"n=" "P1" ("1-P1" )"+P2" ("1-P2" )/("P1" -"P2" )^2 ×〖(Zα+Zβ)〗^2

P1 = Anteil der Patienten, die in einem Arm ein objektives Ansprechen entwickelten (Lenvatinib-Gruppe) P2 = Anteil der Patienten, die in einem anderen Arm ein objektives Ansprechen entwickelten (Sorafenib-Gruppe) Zα = Z-Wert (zweiseitig) auf einem bestimmten Signifikanzniveau, z. 1,96 bei 5% Signifikanzniveau Zβ= Z-Wert (einseitig) bei bestimmter Potenz z.B. 0,84

Hier ist P1 = 40,6 % objektives Ansprechen mit Lenvatinib (0,406), P2 = 12,4 % objektives Ansprechen mit Sorafenib (0,124), Zα = 1,96 und Zβ = 0,8419

n=(0,406(1-0,406)+ 0,124(1-0,124))/〖(0,406-0,124)〗^2 ×〖(1,96+0,84)〗^2 = 34,3 in jeder Gruppe = 35 in jeder Gruppe Gesamtzahl der Proben 70 (35 in der Lenvatinib-Gruppe und 35 in der Sorafenib-Gruppe)

3.6 Stichprobenverfahren und Rekrutierung von Studienteilnehmern:

Die Teilnehmer der Studie werden über eine 1:1-Randomisierung aus Patienten rekrutiert, die in der Abteilung für Hepatologie des Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital aufgenommen und als Fall eines fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms ohne Option auf Resektabilität diagnostiziert wurden.

3.7 Zulassungskriterien:

3.7.1 Einschlusskriterien:

1. Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (histologisch oder zytologisch oder durch bildgebende Kriterien mit CT oder MRT diagnostiziert) ohne Resektabilitätsoption (BCLC-Stadium B oder C)
2. Alter ≥ 18 Jahre

3.7.2 Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit hepatozellulärem Karzinom im sehr frühen Stadium (BCLC-Stadium 0)
2. Patienten mit hepatozellulärem Karzinom im Frühstadium (BCLC-Stadium A)
3. Patienten mit hepatozellulärem Karzinom im Endstadium (BCLC-Stadium D)
4. Patienten mit hepatozellulärem Karzinom mit offensichtlicher Invasion des Gallengangs.
5. Patienten, die zuvor eine systemische Therapie für hepatozelluläres Karzinom erhalten haben.

7. Patienten mit Gelbsucht (Serumbilirubin ≥ 3 mg/dl) 8. Patienten mit Aminotransferasen ≥ 5ULN 8. Patienten mit anderen Komorbiditäten (COPD, CKD, Herzinsuffizienz, IHD, Schwangerschaft)

3.7.3 Primäres Ergebnismaß:

1. Zur Messung des Gesamtüberlebens der Patienten ab dem Datum der Randomisierung bis zu 6 Monaten oder bis zum Tod, je nachdem, was früher eintritt.

3.7.4 Sekundäres Ergebnismaß:

1. Progressionsfreies Überleben
2. Zeit für Fortschritte
3. Objektive Rücklaufquote
4. Lebensqualität
5. Bewertung der Sicherheit

3.8 Ergebnismaß:

1. Primärer Endpunkt

   A. Gesamtüberlebensfähigkeit (vom Datum der Randomisierung bis zu den nächsten 3 Monaten oder bis zum Tod)

2. Sekundärer Endpunkt

   1. Progressionsfreies Überleben
   2. Zeit für Fortschritte
   3. Messung der Lebensqualität (nach ECOG-Leistungsstatus)
   4. Leberfunktionstests (Durch S.Bilirubin, ALT, AST, ALP, Prothrombinzeit, INR, Serumalbumin)
   5. AFP-Ebene
   6. Child-Turcotte-Pugh-Score

   7. Tumorbewertung nach mRECIST-Kriterien.

      3.9 Forschungsinstrument

      Für die Erhebung von Primärdaten über Patienten wird ein halbstrukturierter Fragebogen basierend auf dem Forschungsziel entwickelt. Der Vortest des Fragebogens wird an anderen Patienten durchgeführt, die in derselben Einrichtung aufgenommen wurden. Nach dem Vortest werden die Items und Fragen basierend auf den Studienergebnissen geändert. Im abschließenden Fragebogen werden sowohl strukturierte als auch offene Fragen enthalten sein.

      Zur Zusammenstellung der Daten aus Krankenhausakten, Behandlungsakten, Behandlungsergebnissen und Laboruntersuchungsberichten wird eine Checkliste erstellt.

      3.10 Datenerhebungsverfahren:

      Alle Daten werden durch persönliche Befragung der vom Forscher in der Gesundheitseinrichtung betreuten Patienten nach deren Zustimmung und Bequemlichkeit erhoben. Soziodemografische und persönliche Informationen werden vom Patienten bis zum Interview mit einem halbstrukturierten, vorab getesteten Fragebogen erfasst. Informationen zu Risikofaktoren und Risikoverhalten werden abgefragt, um die Rückrufverzerrung zu minimieren.

      3.11 Datenverarbeitung

      Die Datenverarbeitung umfasst die Datenbereinigung und Qualitätskontrolle, die Bearbeitung von Daten, die Kodierung von Daten und die Dateneingabe in den Computer. Die bearbeiteten Daten werden in die Vorlage von SPSS® 23 eingetragen.

      3.12 Datenanalyse

      Die bearbeiteten Daten werden dann in die Vorlage von SPSS® 23 eingetragen. Für Hintergrundvariablen und soziodemografische Daten werden deskriptive Statistiken und relative Häufigkeiten (Prozent) generiert. Alle Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Qualitative Daten werden mit dem Chi-Quadrat-Test und quantitative Daten mit dem Student's t-Test analysiert. Durch eine univariate Analyse werden die Ausgangscharakteristika und das Behandlungsergebnis verglichen. Die Wirkung der Behandlung wird durch multivariate Analyse nach Anpassung an mögliche Confounder identifiziert. Das relative Risiko mit 95 % KI wird durch binäre logistische Regression generiert, wobei alle möglichen Confounder angepasst werden. Ein statistisch signifikantes Ergebnis wird betrachtet, wenn der p-Wert < 0,05 ist.

      3.13 Datenpräsentation

      Die Daten werden in Form von Tabellen und Grafiken dargestellt. Deskriptive Statistiken werden mit Häufigkeitstabelle dargestellt. Assoziationen werden mit Kreuztabellen veranschaulicht und Teststatistiken werden in der Fußnote der Tabelle hinzugefügt. Zur Veranschaulichung deskriptiver Statistiken werden Balken- und Tortendiagramme generiert.

      4) Ethische Erwägungen

      Die Genehmigung des Ethikausschusses des Sir Salimullah Medical College und des Mitford Hospital wird vor Beginn der Studie eingeholt. Nach Aufklärung über die Einzelheiten der Studie wird von den Teilnehmern eine schriftliche Zustimmung nach Aufklärung eingeholt. Den Teilnehmern wird zugesichert, dass die gewonnenen Informationen für wissenschaftliche Zwecke verwendet werden. Ihnen wird Vertraulichkeit zugesichert, und zum Zweck der Datenanalyse wurden keine individuellen Daten gemeldet, sondern de identifizierte Daten werden der Analyse vorangestellt.

      5) Einrichtungen (Ressourcen, Geräte, Chemikalien, Themen usw., die für die Studie benötigt werden)

      • Der Hauptforscher hat eine vollwertige Abteilung für Hepatologie am „Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka“.
      • Das „Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka“ verfügt über angemessene Einrichtungen, um alle für diese Studie erforderlichen Untersuchungen durchzuführen.

      Das „Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka“ verfügt über angemessene Einrichtungen, um mit den Nebenwirkungen des in der Prüfung befindlichen Medikaments sowie mit der Behandlung der Probanden der aktuellen Studie umzugehen.

      6) Material & Methoden:

      Die Studie wird in der Abteilung für Hepatologie des Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital durchgeführt. Es handelt sich um eine offene randomisierte klinische Kontrollstudie. Patienten, die in der Abteilung für Hepatologie aufgenommen wurden und bei denen durch Bildgebung oder Zytopathologie oder Histopathologie ein hepatozelluläres Karzinom diagnostiziert wurde, werden in erster Linie für die Studie ausgewählt. Die anfängliche Bewertung jedes Patienten erfolgt anhand des Chil-Pugh-Scores, des ECOG-Leistungsstatus, der Tumorbewertung anhand der mRECIST-Kriterien und der BCLC-Klassifizierung. Die Patienten, die die Einschlusskriterien (BCLC-Stadium C) erfüllen, werden nach erster Einschätzung über den Studienablauf informiert. Patienten, die eine informierte schriftliche Zustimmung geben, werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder Lenvatinib oder Sorafenib erhalten. Makroskopische Portalveneninvasion, extrahepatische Ausbreitung oder beides (ja oder nein), Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (0 oder 1) werden als Stratifizierungsfaktoren berücksichtigt. Da die Studie offen sein wird, wird die Behandlung den Patienten oder Prüfärzten nicht verborgen bleiben. Nach der Randomisierung gibt es zwei Gruppen; Lenvatinib-Gruppe (Gruppe A) und Sorafenib-Gruppe (Gruppe B). Patienten der Gruppe A erhalten Cap. Lenvatinib 8 mg/Tag in zwei geteilten Dosen und Patienten der Gruppe B erhalten Tab. Sorafenib 400 mg/Tag in zwei getrennten Dosen. Die Tumorbewertung erfolgt in jedem Behandlungsarm gemäß den mRECIST-Kriterien. Die Leber wird mit CT oder MRT unter Verwendung einer dreiphasigen Scantechnik untersucht. Die Patientennachsorge und Tumorbeurteilung erfolgt alle 6 Wochen durch Leberfunktionstests (S. Bilirubin, ALT, AST, ALP, Prothrombinzeit, S. Albumin), AFP und Bildgebung (triphasische CT oder MRT). Die Lebensqualität wird anhand des ECOG-Leistungsstatus bei der Nachsorge beurteilt. Die Patienten werden für die nächsten 3 Monate oder bis zum Tod nachbeobachtet, je nachdem, was früher eintritt. Nach 3 Monaten Behandlung werden die beiden Gruppen (Gruppe A und Gruppe B) hinsichtlich Gesamtüberlebensfähigkeit, Verbesserung des klinischen und biochemischen Status des Patienten, Verringerung der Tumorgröße sowie des Tumormarkers verglichen.

      7) Statistische Analyse:

      Das Ergebnis der Studie wird in einem separaten Fragebogen erfasst. Nach der Datenerfassung werden diese mit der SPSS-Softwareversion 23 kompiliert und analysiert.

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