Évaluation de l'efficacité du lenvatinib par rapport au sorafenib dans la prise en charge du carcinome hépatocellulaire avancé

1. Introduction:

   Le carcinome hépatocellulaire est l'un des types de cancer du foie les plus courants, qui est la 3e cause de décès par cancer dans le monde. L'incidence devrait augmenter en raison de la maladie hépatique chronique avec ses multiples facteurs de risque, notamment les infections chroniques par le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), la consommation excessive d'alcool, la stéatose hépatique non alcoolique, l'hémochromatose, les médicaments et l'aflatoxine. B1. On estime que 70 à 90 % des patients atteints de CHC ont une maladie hépatique chronique et une cirrhose, ce qui limite la faisabilité des interventions chirurgicales dans les cas avancés. Il existe des options de traitement limitées pour les patients atteints de CHC qui ne sont pas éligibles à une résection chirurgicale. Les thérapies locorégionales, telles que l'ablation par radiofréquence (RFA), la chimioembolisation transartérielle (TACE), l'embolisation transartérielle (TAE) ou la chimiothérapie par perfusion artérielle hépatique (HAIC), sont principalement recommandées, et si l'une d'entre elles échoue, une thérapie systémique est alors envisagée. Les lignes directrices 2013 de la Japan Society of Hepatology HCC ont souligné que les facteurs influençant les décisions de traitement devraient être basés sur le degré d'atteinte hépatique (Child-Pugh), la présence ou l'absence de propagation extrahépatique et d'invasion macrovasculaire, le nombre de tumeurs et le diamètre de la tumeur. Le sorafenib est la norme de soins depuis 2007, lorsque l'essai SHARP a démontré que le sorafenib améliorait la survie globale médiane (SG) par rapport au placebo chez les patients n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur (10,7 vs 7,9 mois, HR = 0,69, P <0,001) . Chez les patients de la région Asie-Pacifique prenant du sorafenib, l'amélioration médiane de la survie globale par rapport au placebo était de 2,3 mois (6,5 mois vs 4,2 mois ; HR 0,68 ; p = 0,014). Le développement de médicaments pour le carcinome hépatocellulaire au cours des 10 dernières années a été marqué par l'échec de quatre essais mondiaux de phase 3 (du sunitinib, du brivanib, du linifanib et de l'erlotinib plus sorafenib) qui n'ont pas montré de non-infériorité. Le sorafénib, un inhibiteur oral de multikinases, a été le seul traitement systémique dont il a été démontré qu'il prolongeait la survie globale en tant que traitement de première intention, montrant une amélioration médiane de 2,8 mois par rapport au placebo (10,7 mois contre 7,9 mois ; rapport de risque [HR] 0,69 ; p\ 0,001). Chez les patients hospitalisés de la région Asie-Pacifique prenant du sorafénib, l'amélioration médiane de la SG (mOS) par rapport au placebo était de 2,3 mois (HR 0,68 ; p = 0,014). L'utilisation d'autres agents moléculairement ciblés n'a pas démontré d'efficacité via la non-infériorité ou la supériorité par rapport au sorafenib ; ainsi, jusqu'à l'apparition du lenvatinib, le sorafenib a également été largement utilisé comme traitement de première ligne pour les patients atteints de CHC au Japon. Récemment, le régorafénib et le nivolumab ont été approuvés comme traitement systémique de deuxième ligne pour les patients qui ne répondent pas aux traitements de première ligne. Sinon, les meilleurs soins de soutien ou la participation à des essais cliniques sont recommandés dans le cadre de la deuxième ligne par les directives de traitement. La chimiothérapie en association avec le sorafenib (doxorubicine) et la radioembolisation avec les microsphères de résine SIR Spheres Y-90 n'ont pas démontré d'avantage en termes de survie ou ont montré un profil d'innocuité moins bon que le sorafenib dans le cadre de la première ligne. Finalement, l'essai de non-infériorité de phase III REFLECT a montré que le lenvatinib était non inférieur par rapport au sorafenib.

2. Objectifs

   2.1 Objectifs généraux :

   Évaluer et comparer l'efficacité du lenvatinib par rapport au sorafenib dans la prise en charge du carcinome hépatocellulaire lié au virus de l'hépatite B.

   2.2 Objectifs spécifiques :

   un. Évaluer et comparer la survie globale des patients atteints de carcinome hépatocellulaire entre les groupes de lenvatinib et de sorafenib. b. Évaluer et comparer le résultat de survie sans progression entre les groupes de Lenvatinib et de Sorafenib. c. Évaluer et comparer l'amélioration des tests de la fonction hépatique entre les groupes de Lenvatinib et de Sorafenib. d. Évaluer et comparer l'amélioration des niveaux d'AFP entre les groupes de Lenvatinib et de Sorafenib. e. Évaluer et comparer l'amélioration de l'état de performance ECOG des patients atteints de CHC entre les groupes de Lenvatinib et de Sorafenib. F. Évaluer et comparer l'amélioration des scores de Chil-Pugh chez les patients atteints de CHC entre les groupes de Lenvatinib et de Sorafenib. g. Évaluer et comparer la taille et le nombre de lésions cibles selon les critères mRECIST parmi les patients atteints de CHC entre les groupes de Lenvatinib et de Sorafenib.

3. Méthodologie:

L'étude sera menée en tenant compte des aspects méthodologiques suivants.

3.1 Conception de l'étude : Étude d'essai clinique contrôlé randomisé en ouvert.

3.2 Durée de l'étude : de la date de randomisation aux 3 mois suivants ou jusqu'au décès, selon la date la plus proche

3.3 Lieu d'étude : Département d'hépatologie, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital

3.4 Population d'étude : Les patients diagnostiqués comme carcinome hépatocellulaire avancé par imagerie, cytologie ou histologie sans option de résécabilité seront sélectionnés pour l'étude.

3.5 Calcul de la taille de l'échantillon :

"n=" "P1" ("1-P1" )"+P2" ("1-P2" )/("P1" -"P2" )^2 ×〖(Zα+Zβ)〗^2

P1= Proportion de patients ayant développé une réponse objective dans un bras (groupe Lenvatinib) P2= Proportion de patients ayant développé une réponse objective dans un autre bras (groupe Sorafenib) Zα= Valeur Z (deux queues) à un niveau de signification défini, par ex. 1,96 à un niveau de signification de 5 % Zβ= Valeur Z (une queue) à une puissance définie, par ex. 0,84

Ici, P1 = 40,6 % de réponse objective avec le Lenvatinib (0,406), P2 = 12,4 % de réponse objective avec le Sorafenib (0,124), Zα = 1,96 et Zβ = 0,8419

n=(0,406(1-0,406)+ 0,124(1-0,124))/〖(0,406-0,124)〗^2 ×〖(1.96+0.84)〗^2 = 34,3 dans chaque groupe = 35 dans chaque groupe Nombre total d'échantillons 70 (35 dans le groupe Lenvatinib et 35 dans le groupe Sorafenib)

3.6 Technique d'échantillonnage et recrutement des sujets d'étude :

Les participants à l'étude seront recrutés via une randomisation 1:1 parmi les patients admis dans le département d'hépatologie du Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital et diagnostiqués comme un cas de carcinome hépatocellulaire avancé sans possibilité de résécabilité.

3.7 Critères d'éligibilité :

3.7.1 Critères d'inclusion :

1. Patients atteints de carcinome hépatocellulaire (diagnostiqué histologiquement ou cytologiquement ou par des critères d'imagerie avec CT ou IRM) sans possibilité de résécabilité (stade BCLC B ou C)
2. Âge ≥ 18 ans

3.7.2 Critères d'exclusion :

1. Patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire à un stade très précoce (BCLC stade 0)
2. Patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire à un stade précoce (BCLC stade A)
3. Patients atteints de carcinome hépatocellulaire en phase terminale (stade BCLC D)
4. Patients atteints de carcinome hépatocellulaire avec invasion évidente des voies biliaires.
5. Patients ayant reçu un traitement systémique antérieur pour le carcinome hépatocellulaire.

7. Patients avec ictère (bilirubine sérique ≥ 3 mg/dl) 8. Patients avec aminotransférases ≥ 5 LSN 8. Patients avec d'autres affections comorbides (BPCO, IRC, insuffisance cardiaque, IHD, grossesse)

3.7.3 Principal critère de jugement :

1. Mesurer la survie globale des patients à partir de la date de randomisation jusqu'à 6 mois ou jusqu'au décès, selon la date la plus proche.

3.7.4 Mesure de résultat secondaire :

1. Survie sans progression
2. Le temps de progresser
3. Taux de réponse objectif
4. Qualité de vie
5. Évaluation de la sécurité

3.8 Mesure des résultats :

1. Critère principal

   un. Survie globale (de la date de randomisation aux 3 prochains mois ou jusqu'au décès)

2. Critère secondaire

   1. Survie sans progression
   2. Le temps de progresser
   3. Mesure de la qualité de vie (par statut de performance ECOG)
   4. Tests de la fonction hépatique (Par S.Bilirubin, ALT, AST, ALP, Prothrombin time, INR, Serum albumin)
   5. Niveau PFA
   6. Score de Child-turcotte-Pugh

   7. Évaluation de la tumeur selon les critères mRECIST.

      3.9 Instrument de recherche

      Pour la collecte de données primaires sur le patient, un questionnaire semi-structuré sera élaboré en fonction de l'objectif de la recherche. Un pré-test du questionnaire sera effectué sur d'autres patients admis dans le même établissement. Après le prétest, la modification des éléments et de la question sera effectuée en fonction des résultats de l'étude. Dans le questionnaire final, les questions structurées et ouvertes seront conservées.

      Une liste de contrôle sera préparée pour compiler les données des dossiers hospitaliers, des dossiers de traitement, des résultats du traitement et des rapports d'investigation de laboratoire.

      3.10 Procédure de collecte des données :

      Toutes les données seront recueillies par un entretien en face-à-face avec les patients préposés par le chercheur à l'établissement de santé avec leur consentement et leur convenance. Les informations sociodémographiques et personnelles seront enregistrées du patient par le biais d'un entretien, avec un questionnaire pré-testé semi-structuré. Les informations concernant les facteurs de risque et les comportements à risque seront demandées en s'efforçant de minimiser le biais de rappel.

      3.11 Traitement des données

      Le traitement des données comprendra le nettoyage des données et le contrôle de la qualité, l'édition des données, le codage des données et la saisie des données dans l'ordinateur. Les données modifiées seront saisies dans le modèle de SPSS® 23.

      3.12 Analyse des données

      Les données modifiées seront ensuite saisies dans le modèle de SPSS® 23. Pour les variables contextuelles et les données sociodémographiques, des statistiques descriptives et une fréquence relative (pourcentage) seront générées. Toutes les données seront présentées sous forme de moyenne ± SD. Les données qualitatives seront analysées par le test du chi carré et les données quantitatives seront analysées par le test t de l'étudiant. Grâce à une analyse univariée, les caractéristiques de base et les résultats du traitement seront comparés. L'effet du traitement sera identifié par une analyse multivariée après ajustement pour les facteurs de confusion possibles. Le risque relatif avec un IC à 95 % sera généré par une régression logistique binaire en ajustant tous les facteurs de confusion possibles. Un résultat statistiquement significatif sera considéré lorsque la valeur p < 0,05.

      3.13 Présentation des données

      Les données seront présentées sous forme de tableau et de graphiques. Des statistiques descriptives seront présentées avec un tableau de fréquence. L'association sera illustrée par des tableaux croisés et des statistiques de test seront ajoutées dans la note de bas de tableau. Des graphiques à barres et à secteurs seront générés pour illustrer les statistiques descriptives.

      4) Considérations éthiques

      L'approbation du comité d'examen éthique du Sir Salimullah Medical College et de l'hôpital Mitford sera prise avant le début de l'étude. Un consentement écrit éclairé sera recueilli auprès des participants après avoir expliqué les détails de l'étude. Les participants seront assurés que les informations acquises seront utilisées à des fins académiques. Ils seront assurés de la confidentialité, et aux fins de l'analyse des données, aucune donnée individuelle n'a été rapportée, mais les données identifiées seront précédées pour l'analyse.

      5) Installations (ressources, équipements, produits chimiques, sujets, etc. nécessaires à l'étude)

      • L'investigateur principal a un département d'hépatologie à part entière au "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka".
      • Le "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka" dispose d'installations adéquates pour mener à bien toutes les investigations requises pour cette étude.

      "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka" dispose d'installations adéquates pour faire face aux effets indésirables du médicament à l'essai ainsi que pour la gestion des sujets de l'étude en cours.

      6) Matériel & méthodes :

      L'étude sera menée dans le département d'hépatologie du Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital. Il s'agira d'un essai clinique contrôlé randomisé ouvert. Les patients admis dans le service d'hépatologie, diagnostiqués comme un cas de carcinome hépatocellulaire par imagerie ou cytopathologie ou histopathologie seront principalement ciblés pour l'étude. L'évaluation initiale de chaque patient sera effectuée par le score de Chil-pugh, l'état de performance ECOG, l'évaluation de la tumeur par les critères mRECIST et la stadification BCLC. Selon l'évaluation initiale, les patients qui rempliront les critères d'inclusion (stade BCLC C) seront informés de la procédure de l'étude. Les patients qui donneront leur consentement écrit éclairé se verront attribuer au hasard un ratio 1:1 pour recevoir soit du lenvatinib, soit du sorafenib. L'invasion macroscopique de la veine porte, la propagation extrahépatique ou les deux (oui ou non), l'état de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (0 ou 1) seront considérés comme des facteurs de stratification. Comme l'étude sera ouverte, le traitement ne sera pas masqué pour les patients ou les investigateurs. Après la randomisation, il y aura deux groupes ; Groupe lenvatinib (groupe A) et groupe sorafenib (groupe B). Les patients du groupe A recevront Cap. Lenvatinib 8 mg/jour en deux doses fractionnées et les patients du groupe B recevront tab. Sorafenib 400 mg/jour en deux doses fractionnées. L'évaluation de la tumeur sera effectuée dans chaque bras de traitement conformément aux critères mRECIST. Le foie sera examiné par CT ou IRM en utilisant une technique de balayage triphasique. Le suivi des patients et l'évaluation de la tumeur seront effectués toutes les 6 semaines d'intervalle par des tests de la fonction hépatique (S. Bilirubine, ALT, AST, ALP, Temps de prothrombine, S. Albumine), AFP et imagerie (CT triphasique ou IRM). La qualité de vie sera évaluée par le statut de performance ECOG lors du suivi. Les patients seront suivis pendant les 3 prochains mois ou jusqu'à la mort, selon la première éventualité. Après 3 mois de traitement, les deux groupes (groupe A et groupe B) seront comparés sur la survie globale, l'amélioration de l'état clinique et biochimique du patient, la réduction de la taille de la tumeur ainsi que le marqueur tumoral.

      7) Analyse statistique :

      Le résultat de l'étude sera recueilli dans une feuille de questionnaire séparée. Après la collecte des données, elles seront compilées et analysées à l'aide du logiciel SPSS version 23.

      Les références:

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