Beoordeling van de werkzaamheid van lenvatinib versus sorafenib bij de behandeling van gevorderd hepatocellulair carcinoom

1. Invoering:

   Hepatocellulair carcinoom is een van de meest voorkomende vormen van leverkanker, de op twee na belangrijkste doodsoorzaak door kanker wereldwijd. De incidentie zal naar verwachting toenemen als gevolg van chronische leverziekte met zijn vele risicofactoren, waaronder chronische hepatitis B-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV) infecties, overmatig alcoholgebruik, niet-alcoholische leververvetting, hemochromatose, medicijnen en aflatoxine B1. Geschat wordt dat 70% -90% van de patiënten met HCC een chronische leveraandoening en cirrose heeft, wat de haalbaarheid van chirurgische ingrepen in gevorderde gevallen beperkt. Er zijn beperkte behandelingsopties voor HCC-patiënten die niet in aanmerking komen voor chirurgische resectie. Locoregionale therapieën, zoals radiofrequente ablatie (RFA), transarteriële chemo-embolisatie (TACE), transarteriële embolisatie (TAE) of hepatische arteriële infusiechemotherapie (HAIC), worden in de eerste plaats aanbevolen, en als een van deze niet aanslaat, wordt systemische therapie overwogen. De HCC-richtlijnen van de Japan Society of Hepatology uit 2013 schetsten dat de factoren die van invloed zijn op behandelingsbeslissingen gebaseerd moeten zijn op de mate van leverbeschadiging (Child-Pugh), aan- of afwezigheid van extrahepatische verspreiding en macrovasculaire invasie, het aantal tumoren en de tumordiameter. Sorafenib is de standaardbehandeling sinds 2007, toen de SHARP-studie aantoonde dat sorafenib de mediane totale overleving (OS) verbeterde in vergelijking met placebo bij patiënten die niet eerder systemische therapie hadden gekregen (10,7 versus 7,9 maanden, HR = 0,69, P<0,001) . Bij patiënten uit de regio Azië-Stille Oceaan die sorafenib gebruikten, was de mediane verbetering in algehele overleving in vergelijking met placebo 2,3 maanden (6,5 maanden versus 4,2 maanden; HR 0,68; p=0,014). De ontwikkeling van geneesmiddelen voor hepatocellulair carcinoom in de afgelopen 10 jaar werd gekenmerkt door vier mislukte wereldwijde fase 3-onderzoeken (van sunitinib, brivanib, linifanib en erlotinib plus sorafenib) die geen non-inferioriteit vertoonden. Sorafenib, een orale multikinaseremmer, is de enige systemische therapie waarvan is aangetoond dat deze de algehele overlevingskans verlengt als eerstelijnsbehandeling, met een mediane verbetering van 2,8 maanden in vergelijking met placebo (10,7 maanden vs. 7,9 maanden; hazard ratio [HR] 0,69; p\ 0,001). Bij gehospitaliseerde patiënten uit de regio Azië-Pacific die sorafenib gebruikten, was de mediane OS (mOS)-verbetering in vergelijking met placebo 2,3 maanden (HR 0,68; p = 0,014). Het gebruik van andere moleculair gerichte middelen heeft geen werkzaamheid aangetoond via non-inferioriteit of superioriteit ten opzichte van sorafenib; dus tot de komst van lenvatinib werd sorafenib ook veel gebruikt als eerstelijnsbehandeling voor HCC-patiënten in Japan. Onlangs zijn regorafenib en nivolumab goedgekeurd als tweedelijns systemische behandeling voor patiënten die niet reageren op de eerstelijnsbehandelingen. Anders wordt de beste ondersteunende zorg of deelname aan klinische onderzoeken in de tweedelijnssetting aanbevolen door behandelingsrichtlijnen. Chemotherapie in combinatie met sorafenib (doxorubicine) en radio-embolisatie met SIR Spheres Y-90-harsmicrosferen lieten geen overlevingsvoordeel zien of vertoonden een slechter veiligheidsprofiel in vergelijking met sorafenib in de eerstelijnssetting. Uiteindelijk toonde de Fase III non-inferioriteit REFLECT-studie aan dat lenvatinib niet-inferieur was in vergelijking met sorafenib.

2. Doelstellingen

   2.1 Algemene doelstellingen:

   Om de werkzaamheid van Lenvatinib versus Sorafenib bij de behandeling van Hepatitis B-virusgerelateerd hepatocellulair carcinoom te beoordelen en te vergelijken.

   2.2 Specifieke doelstellingen:

   A. Om de algehele overlevingskans van patiënten met hepatocellulair carcinoom tussen de groepen Lenvatinib en Sorafenib te beoordelen en te vergelijken. B. Om de uitkomst van progressievrije overleving tussen de groepen van Lenvatinib en Sorafenib te beoordelen en te vergelijken. C. Om de verbetering van leverfunctietesten tussen de groepen van Lenvatinib en Sorafenib te beoordelen en te vergelijken. D. Om de verbetering van AFP-niveaus tussen de groepen van Lenvatinib en Sorafenib te beoordelen en te vergelijken. e. Om de verbetering van de ECOG-prestatiestatus van de HCC-patiënten tussen de groepen Lenvatinib en Sorafenib te beoordelen en te vergelijken. F. Om de verbetering van Chil-Pugh-scores bij de HCC-patiënten tussen de groepen Lenvatinib en Sorafenib te beoordelen en te vergelijken. G. Om de grootte en het aantal doellaesies te beoordelen en te vergelijken op basis van mRECIST-criteria bij de HCC-patiënten tussen de groepen Lenvatinib en Sorafenib.

3. Methodologie:

Het onderzoek zal worden uitgevoerd rekening houdend met de volgende methodologische aspecten.

3.1 Onderzoeksopzet: een open-label gerandomiseerde klinische controlestudie.

3.2 Studieduur: vanaf de datum van randomisatie tot de volgende 3 maanden of tot overlijden, afhankelijk van wat eerder valt

3.3 Studieplaats: Afdeling Hepatologie, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital

3.4 Onderzoekspopulatie: Patiënten bij wie door middel van beeldvorming, cytologie of histologie de diagnose gevorderd hepatocellulair carcinoom is gesteld, zonder mogelijkheid tot resecabiliteit, zullen voor het onderzoek worden geselecteerd.

3.5 Berekening van de steekproefomvang:

"n=" "P1" ("1-P1" )"+P2" ("1-P2" )/("P1" -"P2" )^2 ×〖(Zα+Zβ)〗^2

P1= Percentage patiënten ontwikkelde objectieve respons in één arm (Lenvatinib-groep) P2= Percentage patiënten ontwikkelde objectieve respons in een andere arm (Sorafenib-groep) 1,96 bij 5% significantieniveau Zβ= Z-waarde (één staart) bij een bepaald vermogen b.v. 0,84

Hier, P1= 40,6% objectieve respons met Lenvatinib (0,406), P2= 12,4% objectieve respons met Sorafenib (0,124), Zα=1,96 en Zβ= 0,8419

n=(0,406(1-0,406)+ 0,124(1-0,124))/〖(0,406-0,124)〗^2 ×〖(1.96+0.84)〗^2 = 34,3 in elke groep = 35 in elke groep Totaal aantal monsters 70 (35 in de Lenvatinib-groep en 35 in de Sorafenib-groep)

3.6 Bemonsteringstechniek en werving van proefpersonen:

Deelnemers aan de studie zullen worden gerekruteerd via 1:1 randomisatie van patiënten die zijn opgenomen in de afdeling Hepatologie, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital en gediagnosticeerd zijn als een geval van gevorderd hepatocellulair carcinoom zonder mogelijkheid tot resecabiliteit.

3.7 Geschiktheidscriteria:

3.7.1 Inclusiecriteria:

1. Patiënten met hepatocellulair carcinoom (histologisch of cytologisch gediagnosticeerd of door middel van beeldvormende criteria met CT of MRI) zonder optie van resecabiliteit (BCLC stadium B of C)
2. Leeftijd ≥ 18 jaar

3.7.2 Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met hepatocellulair carcinoom in een zeer vroeg stadium (BCLC stadium 0)
2. Patiënten met hepatocellulair carcinoom in een vroeg stadium (BCLC stadium A)
3. Patiënten met terminaal hepatocellulair carcinoom (BCLC stadium D)
4. Patiënten met hepatocellulair carcinoom met duidelijke invasie van de galwegen.
5. Patiënten die eerdere systemische therapie voor hepatocellulair carcinoom hebben gekregen.

7. Patiënten met geelzucht (serumbilirubine ≥ 3 mg/dl) 8. Patiënten met aminotransferasen ≥ 5ULN 8. Patiënten met andere comorbide aandoeningen (COPD, CKD, hartfalen, IHD, zwangerschap)

3.7.3 Primaire uitkomstmaat:

1. Om de algehele overleving van de patiënten te meten vanaf de datum van randomisatie tot 6 maanden of tot de dood, afhankelijk van wat eerder zal zijn.

3.7.4 Secundaire uitkomstmaat:

1. Progressievrije overleving
2. Tijd om vooruitgang te boeken
3. Objectief responspercentage
4. Kwaliteit van het leven
5. Beoordeling van de veiligheid

3.8 Uitkomstmaat:

1. Primair eindpunt

   A. Algehele overlevingskans (vanaf de datum van randomisatie tot de volgende 3 maanden of tot overlijden)

2. Secundair eindpunt

   1. Progressievrije overleving
   2. Tijd om vooruitgang te boeken
   3. Meting van levenskwaliteit (door ECOG-prestatiestatus)
   4. Leverfunctietesten (door S.Bilirubin, ALT, AST, ALP, protrombinetijd, INR, serumalbumine)
   5. AFP-niveau
   6. Kind-turcotte-Pugh-score

   7. Tumorbeoordeling door mRECIST-criteria.

      3.9 Onderzoeksinstrument

      Voor het verzamelen van primaire gegevens over de patiënt zal een semi-gestructureerde vragenlijst worden ontwikkeld op basis van het onderzoeksdoel. De vragenlijst wordt vooraf getest op andere patiënten die in dezelfde instelling zijn opgenomen. Na de pretest worden de items en vragen aangepast op basis van studiebevindingen. In de uiteindelijke vragenlijst worden zowel gestructureerde als open vragen gehouden.

      Er wordt een checklist opgesteld om de gegevens uit ziekenhuisdossiers, behandeldossiers, behandeluitkomsten en laboratoriumonderzoeksrapporten te verzamelen.

      3.10 Procedure gegevensverzameling:

      Alle gegevens worden verzameld door middel van een persoonlijk interview met de aanwezige patiënten door de onderzoeker van de gezondheidsinstelling, na hun toestemming en gemak. Sociaal-demografische en persoonlijke informatie van de patiënt zal worden vastgelegd door middel van een interview, met een semi-gestructureerde vooraf geteste vragenlijst. Informatie met betrekking tot risicofactoren en risicogedrag zal worden opgevraagd en er zal moeite worden gedaan om de terugroepbias te minimaliseren.

      3.11 Gegevensverwerking

      Gegevensverwerking omvat het opschonen van gegevens en kwaliteitscontrole, het bewerken van gegevens, het coderen van gegevens en het invoeren van gegevens in de computer. De bewerkte gegevens worden ingevoerd in het sjabloon van SPSS® 23.

      3.12 Gegevensanalyse

      De bewerkte gegevens worden vervolgens ingevoerd in het sjabloon van SPSS® 23. Voor achtergrondvariabelen en sociaal-demografische gegevens worden beschrijvende statistieken en relatieve frequentie (percentage) gegenereerd. Alle gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± SD. Kwalitatieve gegevens worden geanalyseerd met een Chi-kwadraattoets en kwantitatieve gegevens worden geanalyseerd met een t-toets van de student. Door middel van univariate analyse worden de basislijnkenmerken en het behandelresultaat vergeleken. Het effect van de behandeling zal worden geïdentificeerd door middel van multivariate analyse na correctie voor mogelijke confounders. Relatief risico met 95% BI zal worden gegenereerd door middel van binaire logistische regressiecorrectie voor alle mogelijke confounders. Een statistisch significant resultaat wordt overwogen wanneer p-waarde < 0,05.

      3.13 Gegevenspresentatie

      De gegevens worden gepresenteerd in de vorm van tabellen en grafieken. Beschrijvende statistieken worden gepresenteerd met frequentietabel. Associatie wordt geïllustreerd met kruistabellen en teststatistieken worden toegevoegd in de voetnoot van de tabel. Er worden staaf- en cirkeldiagrammen gegenereerd om beschrijvende statistieken te illustreren.

      4) Ethische overwegingen

      Goedkeuring van de ethische beoordelingscommissie van het Sir Salimullah Medical College en het Mitford Hospital zal worden verkregen voordat met het onderzoek wordt begonnen. Geïnformeerde schriftelijke toestemming zal worden verkregen van de deelnemers na uitleg over de details van het onderzoek. De deelnemers zullen er zeker van zijn dat de verkregen informatie zal worden gebruikt voor academische doeleinden. Ze zullen verzekerd zijn van vertrouwelijkheid, en voor data-analyse werden geen individuele gegevens gerapporteerd, maar de geïdentificeerde gegevens zullen worden voorafgegaan voor analyse.

      5) Voorzieningen (bronnen, apparatuur, chemicaliën, proefpersonen etc. vereist voor het onderzoek)

      • Hoofdonderzoeker heeft een volwaardige afdeling Hepatologie in "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka."
      • "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka" beschikt over adequate faciliteiten om alle onderzoeken uit te voeren die nodig zijn voor deze studie.

      "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka" beschikt over voldoende faciliteiten om de nadelige effecten van het geteste medicijn aan te pakken, evenals het beheer van de proefpersonen van de huidige studie.

      6) Materiaal & methodes:

      De studie zal worden uitgevoerd in de afdeling Hepatologie, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital. Het zal een open-label gerandomiseerde klinische controlestudie zijn. Patiënten opgenomen op de afdeling Hepatologie, gediagnosticeerd als een geval van hepatocellulair carcinoom door middel van beeldvorming of cytopathologie of histopathologie, zullen in de eerste plaats het doelwit zijn van de studie. De initiële beoordeling van elke patiënt wordt gedaan aan de hand van de Chil-pugh-score, de ECOG-prestatiestatus, de beoordeling van de tumor aan de hand van mRECIST-criteria en BCLC-stadiëring. Volgens de eerste beoordeling zullen de patiënten die aan de inclusiecriteria (BCLC-stadium C) zullen voldoen, worden geïnformeerd over de studieprocedure. Patiënten die geïnformeerde schriftelijke toestemming geven, worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 om ofwel Lenvatinib ofwel Sorafenib te krijgen. Macroscopische invasie van de poortader, extrahepatische verspreiding of beide (ja of nee), de prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (0 of 1) wordt beschouwd als stratificatiefactoren. Aangezien de studie open-label zal zijn, zal de behandeling niet worden gemaskeerd voor de patiënten of onderzoekers. Na randomisatie zijn er twee groepen; Lenvatinib-groep (Groep A) en Sorafenib-groep (Groep B). Groep A-patiënten krijgen Cap. Lenvatinib 8 mg/dag verdeeld over twee doses en groep B-patiënten krijgen tab. Sorafenib 400 mg/dag verdeeld over twee doses. Tumorevaluatie zal worden uitgevoerd in elke behandelingsarm in overeenstemming met mRECIST-criteria. Lever wordt onderzocht met CT of MRI met behulp van een trifasische scantechniek. Follow-up van de patiënt en beoordeling van de tumor zullen om de 6 weken worden uitgevoerd door middel van leverfunctietesten (S. Bilirubine, ALT, AST, ALP, protrombinetijd, S. Albumine), AFP en beeldvorming (trifasische CT of MRI). De kwaliteit van leven zal worden beoordeeld aan de hand van de ECOG-prestatiestatus bij de follow-up. Patiënten zullen de komende 3 maanden worden opgevolgd of tot de dood, afhankelijk van wat eerder zal zijn. Na 3 maanden behandeling zullen de twee groepen (Groep A en Groep B) worden vergeleken wat betreft algehele overleving, verbetering van de klinische en biochemische status van de patiënt, vermindering van de tumorgrootte en de tumormarker.

      7) Statistische analyse:

      Het resultaat van het onderzoek wordt verzameld op een apart vragenlijstblad. Na het verzamelen van de gegevens worden deze gecompileerd en geanalyseerd met behulp van SPSS-software versie 23.

      Referenties:

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Kankerincidentie en sterfte wereldwijd: bronnen, methoden en belangrijke patronen in GLOBOCAN 2012. Int J Kanker. 1 maart 2015; 136 (5):359-86. 2. Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellulair carcinoom. Lancet. 31 maart 2018; 391(10127):1301-1314. 3. Kudo M, Fin RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in eerstelijnsbehandeling van patiënten met inoperabel hepatocellulair carcinoom: een gerandomiseerde fase 3 non-inferioriteitsstudie. Lancet. 24 maart 2018; 391(10126):1163-1173. 4. Snayal AJ, Yoon SK, Lencioni R. De etiologie van hepatocellulair carcinoom en gevolgen voor de behandeling. De oncoloog. 2010; 15(4):14-22. 5. Kokudo N, Hasegawa K, Akahane M, Igaki H, Izumi N, Ichida T, Uemoto S, Kaneko S, Kawasaki S, Ku Y, Kudo M, Kubo S, Takayama T, Tateishi R, Fukuda T, Matsui O, Matsuyama Y, Murakami T, Arii S, Okazaki M, Makuuchi M. Evidence-based klinische praktijkrichtlijnen voor hepatocellulair carcinoom: de Japan Society of Hepatology 2013-update (3e JHS-HCC-richtlijnen). Hepatol RES. 27 januari 2015; 45(2): 123-127. 6. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A, Raoul JL, Forner A, Schwartz M, Porta C, Zeuzem S, Bolondi L, Greten TF, Galle PR , Seitz JF, Borbath I, Häussinger D, Giannaris T, Shan M, Moscovici M, Voliotis D, Bruix J. Sorafenib bij gevorderd hepatocellulair carcinoom. N Engl J Med.

24 juli 2008; 359(4):378-390. 7. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, Luo R, Feng J, Ye S, Yang TS, Xu J, Sun Y, Liang H, Liu J, Wang J, Tak WY, Pan H, Burock K, Zou J, Voliotis D, Guan Z. Werkzaamheid en veiligheid van sorafenib bij patiënten in de regio Azië-Pacific met gevorderd hepatocellulair carcinoom: een fase III gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. Lancet Oncol. januari 2009; 10(1): 25-34. 8. Cheng AL, Kang YK, Lin DY, Park JW, Kudo M, Qin S, Chung HC, Song X, Xu J, Poggi G, Omata M, Pitman Lowenthal S, Lanzalone S, Yang L, Lechuga MJ, Raymond E Sunitinib versus sorafenib bij gevorderde hepatocellulaire kanker: resultaten van een gerandomiseerde fase III-studie. J Clin Oncol. 10 november 2013; 31(32): 4067-75. 9. Johnson PJ, Qin S, Park JW, Poon RT, Raoul JL, Philip PA, Hsu CH, Hu TH, Heo J, Xu J, Lu L, Chao Y, Boucher E, Han KH, Paik SW, Robles-Aviña J, Kudo M, Yan L, Sobhonslidsuk A, Komov D, Decaens T, Tak WY, Jeng LB, Liu D, Ezzeddine R, Walters I, Cheng AL. Brivanib versus sorafenib als eerstelijnstherapie bij patiënten met inoperabel, gevorderd hepatocellulair carcinoom: resultaten van de gerandomiseerde fase III BRISK-FL-studie. J Clin Oncol. 1 oktober 2013; 31(28): 3517-24. 10. Cainap C, Qin S, Huang WT, Chung IJ, Pan H, Cheng Y, Kudo M, Kang YK, Chen PJ, Toh HC, Gorbunova V, Eskens FA, Qian J, McKee MD, Ricker JL, Carlson DM, El- Nowiem S. Linifanib versus sorafenib bij patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom: resultaten van een gerandomiseerde fase III-studie. J Clin Oncol. 10 januari 2015; 33(2): 172-79. 11. Zhu AX, Rosmorduc O, Evans TR, Ross PJ, Santoro A, Carrilho FJ, Bruix J, Qin S, Thuluvath PJ, Llovet JM, Leberre MA, Jensen M, Meinhardt G, Kang YK. ZOEKEN: een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van sorafenib plus erlotinib bij patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom. J Clin Oncol. 20 februari 2015;33(6):559-66. 12. Kaneko S, Ikeda K, Matsuzaki Y, Furuse J, Minami H, Okayama Y, Sunaya T, Ito Y, Inuyama L, Okita K. Veiligheid en effectiviteit van sorafenib bij Japanse patiënten met hepatocellulair carcinoom in de dagelijkse medische praktijk: tussentijdse analyse van een prospectieve postmarketingsurveillancestudie onder alle patiënten. J Gastroenterol. 2016 okt;51(10):1011- 21. 13. Kudo M, Ikeda M, Takayama T, Numata K, Izumi N, Furuse J, Okusaka T, Kadoya M, Yamashita S, Ito Y, Kokudo N. Veiligheid en werkzaamheid van sorafenib bij Japanse patiënten met hepatocellulair carcinoom in de klinische praktijk: een subgroep analyse van GIDEON. J Gastroenterol. 2016 dec;51(12):1150-60. 14. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, Pracht M, Yokosuka O, Rosmorduc O, Breder V, Gerolami R, Masi G, Ross PJ, Song T, Bronowicki JP, Ollivier-Hourmand Ik, Kudo M, Cheng AL, Llovet JM, Finn RS, LeBerre MA, Baumhauer A, Meinhardt G, Han G; RESORCE-onderzoekers. Regorafenib voor patiënten met hepatocellulair carcinoom die progressie vertoonden tijdens behandeling met sorafenib (RESORCE): een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase 3-studie. Lancet.

7 januari 2017;389(10064):55-66. 15. NCCN-bewijsblokkades. Hepatobiliaire kankers. NCCN klinische praktijkrichtlijnen in de oncologie; 2017. Beschikbaar via: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx. 16. Abou-Alfa GK, Niedzwieski D, Knox JJ, Kaubisch A, Posey J, Kavan BRT, Goel R Murray JJ, Bekaii-Saab TS, Tam VC, Rajdev L, Kelley RK, Siegel A, Balletti J, Harding JJ, Schwartz LH , Goldberg RM, Bertagnolli MM, Venook AP. Fase III gerandomiseerde studie van sorafenib plus doxorubicine versus sorafenib bij patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom (HCC): CALGB 80802 (Alliance). J Clin Oncol. 1 februari 2016;34(4):192-192 17. Vilgrain V, Pereira H, Assenat E, Guiu B, Ilonca AD, Pageaux GP, Sibert A, Bouattour M, Lebtahi R, Allaham W, Barraud H, Laurent V, Mathias E, Bronowicki JP, Tasu JP, Perdrisot R, Silvain C , Gerolami R, Mundler O, Seitz JF, Vidal V, Aubé C, Oberti F, Couturier O, Brenot-Rossi I, Raoul JL, Sarran A, Costentin C, Itti E, Luciani A, Adam R, Lewin M, Samuel D , Ronot M, Dinut A, Castera L, Chatellier G; SARAH Proefgroep. Werkzaamheid en veiligheid van selectieve interne radiotherapie met yttrium-90-harsmicrosferen vergeleken met sorafenib bij lokaal gevorderd en inoperabel hepatocellulair carcinoom (SARAH): een open-label gerandomiseerde gecontroleerde fase 3-studie. Lancet Oncol. 2017 dec;18(12):1624-1636. 18. Chow PKH, Gandhi M, Tan SB, Khin MW, Khasbazar A, Ong J, Choo SP, Cheow PC, Chotipanich C, Lim K, Lesmana LA, Manuaba TW, Yoong BK, Raj A, Law CS, Cua IHY, Lobo RR, Teh CSC, Kim YH, Jong YW, Han HS, Bae SH, Yoon HK, Lee RC, Hung CF, Peng CY, Liang PC, Bartlett A, Kok KYY, Thng CH, Low AS, Goh ASW, Tay KH , Lo RHG, Goh BKP, Ng DCE, Lekurwale G, Liew WM, Gebski V, Mak KSW, Soo KC; Azië-Pacific Hepatocellulair Carcinoom Trials Group. SIRveNIB: selectieve interne bestralingstherapie versus sorafenib bij patiënten in Azië-Pacific met hepatocellulair carcinoom. J Clin Oncol. 1 juli 2018;36(19):1913-1921. 19. Nicola P, Tiziana P, Lorenza R. Lenvatinib voor de behandeling van inoperabel hepatocellulair carcinoom: bewijs tot nu toe. Journal of hepatocellulair carcinoom.

31 januari 2019; 6: 31-39. 20. Reig M, Bruix J. Hepatocellulair carcinoom. De Lancet.2018 31 maart; 391(10127): 1301-1314. 21. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Toxiciteits- en responscriteria van de Eastern Cooperative Oncology Group. AM J Clin Oncol: december 1982; 5(6): 649-655. 22. Lencioni R, Liovet JM. Gewijzigde RECIST (mRECIST) beoordeling voor hepatocellulair carcinoom. Semin Lever Dis. februari 2010; 30 (1): 52-60. 23. Attia KA, Mahassadi AK, Messou E, Kissi YH. Child-Pugh-Turcott versus Meld-score voor het voorspellen van overleving in een retrospectief cohort van zwarte Afrikaanse cirrotische patiënten.

Wereld Gastroenterol. 2008 jan;14(2): 286-291.