评估乐伐替尼与索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的疗效

1. 介绍：

   肝细胞癌是最常见的肝癌类型之一，是全球癌症死亡的第三大原因。 由于慢性肝病及其多种危险因素，包括慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染、过量饮酒、非酒精性脂肪肝、血色素沉着症、药物和黄曲霉毒素，预计发病率会增加B1. 据估计，70%-90%的 HCC 患者患有慢性肝病和肝硬化，这限制了晚期病例手术的可行性。 对于不适合手术切除的 HCC 患者，治疗选择有限。 主要推荐局部区域治疗，如射频消融 (RFA)、经动脉化疗栓塞 (TACE)、经动脉栓塞 (TAE) 或肝动脉灌注化疗 (HAIC)，如果其中一种治疗失败，则考虑全身治疗。 2013 年日本肝病学会 HCC 指南概述了影响治疗决策的因素应基于肝损伤程度 (Child-Pugh)、是否存在肝外扩散和大血管浸润、肿瘤数量和肿瘤直径。 自 2007 年以来，索拉非尼一直是标准治疗，当时 SHARP 试验表明，与安慰剂相比，索拉非尼在未接受过全身治疗的患者中改善了中位总生存期 (OS)（10.7 个月对 7.9 个月，HR =0.69，P<0.001） . 在亚太地区服用索拉非尼的患者中，与安慰剂相比，总生存期的中位改善时间为 2.3 个月（6.5 个月对 4.2 个月；HR 0.68；p=0.014）。 在过去 10 年中，肝细胞癌的药物开发以四项失败的全球 3 期试验（舒尼替尼、布立尼布、利尼法尼和厄洛替尼加索拉非尼）为标志，这些试验并未显示非劣效性。 作为一线治疗，索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，是唯一被证明可延长总体生存期的全身疗法，与安慰剂相比，中位改善时间为 2.8 个月（10.7 个月对 7.9 个月；风险比 [HR] 0.69；p\ 0.001）。 来自亚太地区的住院患者服用索拉非尼，与安慰剂相比，中位 OS (mOS) 改善为 2.3 个月（HR 0.68；p = 0.014）。 其他分子靶向药物的使用尚未通过非劣效性或优于索拉非尼的方式证明疗效；因此，直到乐伐替尼的出现，索拉非尼在日本也被广泛用作肝癌患者的一线治疗药物。 最近，瑞戈非尼和纳武单抗被批准作为对一线治疗无反应患者的二线全身治疗。 否则，治疗指南建议在二线环境中提供最佳支持治疗或参与临床试验。 与索拉非尼（多柔比星）联合化疗和使用 SIR Spheres Y-90 树脂微球进行放射栓塞治疗未能证明生存获益，或者与一线治疗中的索拉非尼相比，安全性更差。 最终，III 期非劣效性 REFLECT 试验表明乐伐替尼与索拉非尼相比具有非劣效性。

2. 目标

   2.1 总体目标：

   评估和比较乐伐替尼与索拉非尼治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌的疗效。

   2.2 具体目标：

   A。评估和比较乐伐替尼组和索拉非尼组之间肝细胞癌患者的总体生存率。 b. 评估和比较乐伐替尼组和索拉非尼组之间的无进展生存期结果。 C。 评估和比较乐伐替尼组和索拉非尼组之间肝功能测试的改善情况。 d. 评估和比较乐伐替尼组和索拉非尼组之间 AFP 水平的改善情况。 e. 评估和比较乐伐替尼组和索拉非尼组之间 HCC 患者 ECOG 体能状态的改善情况。 F。 评估和比较乐伐替尼组和索拉非尼组之间 HCC 患者 Chil-Pugh 评分的改善情况。 G。 通过 mRECIST 标准评估和比较 Lenvatinib 和 Sorafenib 组 HCC 患者中靶病灶的大小和数量。

3. 方法：

将考虑以下方法方面进行研究。

3.1 研究设计：开放标签随机临床对照试验研究。

3.2 研究持续时间：从随机分组之日起至接下来的 3 个月或直至死亡，以较早者为准

3.3 研究地点：Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital肝病科

3.4 研究人群：将选择通过影像学、细胞学或组织学诊断为晚期肝细胞癌且没有可切除性选项的患者进行研究。

3.5 样本量计算：

"n=" "P1" ("1-P1" )"+P2" ("1-P2" )/("P1" -"P2" )^2×〖(Zα+Zβ)〗^2

P1= 一组（乐伐替尼组）中出现客观反应的患者比例 P2= 另一组（索拉非尼组）中出现客观反应的患者比例 Zα= 具有明确显着性水平的 Z 值（双尾），例如 1.96 在 5% 的显着性水平上 0.84

此处，乐伐替尼 (0.406) 的 P1= 40.6% 客观反应，索拉非尼 (0.124) 的 P2= 12.4% 客观反应，Zα=1.96 和 Zβ= 0.8419

n=(0.406(1-0.406)+ 0.124(1-0.124))/〖(0.406-0.124)〗^2 ×〖(1.96+0.84)〗^2 = 每组 34.3 = 每组 35 总样本数 70（乐伐替尼组 35 人，索拉非尼组 35 人）

3.6 采样技术和研究对象的招募：

该研究的参与者将通过 1:1 随机化从萨利穆拉爵士医学院米特福德医院肝病科收治并被诊断为晚期肝细胞癌且无法切除的患者中招募。

3.7 资格标准：

3.7.1 入选标准：

1. 肝细胞癌患者（通过组织学或细胞学诊断或通过 CT 或 MRI 成像标准诊断）且无可切除性选择（BCLC B 期或 C 期）
2. 年龄 ≥ 18 岁

3.7.2 排除标准：

1. 极早期肝细胞癌（BCLC 0 期）患者
2. 早期肝细胞癌（BCLC A 期）患者
3. 晚期肝细胞癌（BCLC D 期）患者
4. 有明显胆管浸润的肝细胞癌患者。
5. 既往接受过肝细胞癌全身治疗的患者。

7. 黄疸患者（血清胆红素 ≥ 3 mg/dl） 8. 转氨酶≥ 5ULN 的患者 8. 患有其他合并症（COPD、CKD、心力衰竭、IHD、妊娠）的患者

3.7.3 主要结果测量：

1. 测量患者从随机分组之日起至 6 个月或直至死亡的总生存期，以较早者为准。

3.7.4 次要结果测量：

1. 无进展生存期
2. 进步的时间
3. 客观反应率
4. 生活质量
5. 安全评估

3.8 结果测量：

1. 主要终点

   A。总体生存率（从随机分组之日起至接下来的 3 个月或直至死亡）

2. 次要终点

   1. 无进展生存期
   2. 进步的时间
   3. 生活质量测量（通过 ECOG 表现状态）
   4. 肝功能检查（通过 S.Bilirubin、ALT、AST、ALP、凝血酶原时间、INR、血清白蛋白）
   5. 法新社级别
   6. Child-turcotte-Pugh 评分

   7. 通过 mRECIST 标准进行肿瘤评估。

      3.9 研究仪器

      为了收集有关患者的主要数据，将根据研究目标开发半结构化问卷。 问卷的预测试将对在同一机构收治的其他患者进行。 预测试结束后，将根据研究结果对题目和问题进行修改。 在最终问卷中，结构化问题和开放式问题都将保留。

      将准备一份清单，以汇编来自医院记录、治疗记录、治疗结果和实验室调查报告的数据。

      3.10 数据收集程序：

      所有数据将由研究人员在医疗机构的同意和方便的情况下，通过对患者陪同人员的面对面访谈来收集。 社会人口统计和个人信息将通过访谈从患者那里记录下来，并使用半结构化的预测试问卷。 将询问有关风险因素和风险行为的信息，以尽量减少回忆偏差。

      3.11 数据处理

      数据处理将包括数据清理和质量控制检查、数据编辑、数据编码和数据输入计算机。 编辑后的数据将输入到 SPSS® 23 的模板中。

      3.12 数据分析

      然后将编辑后的数据输入到 SPSS® 23 的模板中。 对于背景变量和社会人口统计数据，将生成描述性统计数据和相对频率（百分比）。 所有数据将以平均值±标准差表示。 定性数据将通过卡方检验进行分析，定量数据将通过学生 t 检验进行分析。 通过单变量分析，将比较基线特征和治疗结果。 在调整可能的混杂因素后，将通过多变量分析确定治疗效果。 将通过对所有可能的混杂因素进行调整的二元逻辑回归生成具有 95% CI 的相对风险。 当 p 值 < 0.05 时，将考虑具有统计学意义的结果。

      3.13 数据展示

      数据将以表格和图表的形式呈现。 描述性统计将与频率表一起呈现。 关联将用交叉表说明，测试统计将添加在表的脚注中。 将生成条形图和饼图来说明描述性统计数据。

      4）伦理方面的考虑

      在研究开始之前，将获得萨利穆拉爵士医学院和米特福德医院伦理审查委员会的批准。 在解释研究的细节后，将从参与者那里获得知情的书面同意。 参与者将确信所获得的信息将用于学术目的。 他们将得到保密保证，并且出于数据分析的目的，没有报告任何个人数据，而是先将未识别的数据进行分析。

      5) 设施（研究所需的资源、设备、化学品、受试者等）

      • 首席研究员在“达卡萨利穆拉爵士医学院米特福德医院”拥有成熟的肝病科。
      • “萨利穆拉爵士医学院米特福德医院，达卡”拥有足够的设施来开展这项研究所需的所有调查。

      “萨利穆拉爵士医学院米特福德医院，达卡”有足够的设施来处理试验药物的不良反应以及当前研究对象的管理。

      6）材料与方法：

      该研究将在萨利穆拉爵士医学院米特福德医院肝病科进行。 这将是一项开放标签随机临床对照试验研究。 在肝病科收治并通过影像学或细胞病理学或组织病理学诊断为肝细胞癌的患者将成为研究的主要目标。 将通过 Chil-pugh 评分、ECOG 表现状态、mRECIST 标准的肿瘤评估和 BCLC 分期对每位患者进行初步评估。 根据初步评估，符合纳入标准（BCLC C 期）的患者将被告知研究程序。 给予知情书面同意的患者将按 1:1 的比例随机分配接受仑伐替尼或索拉非尼。 宏观门静脉侵犯、肝外扩散或两者（是或否）、Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态（0 或 1）将被视为分层因素。 由于研究将是开放标签的，因此治疗不会对患者或研究人员隐瞒。 随机化后会有两组；乐伐替尼组（A组）和索拉非尼组（B组）。 A 组患者将接受 Cap。 Lenvatinib 8 mg/天，分两次服用，B 组患者将接受标签。 索拉非尼 400 mg/天，分两次服用。 将根据 mRECIST 标准在每个治疗组中进行肿瘤评估。 将使用三相扫描技术通过 CT 或 MRI 检查肝脏。 每 6 周通过肝功能测试（S. 胆红素、ALT、AST、ALP、凝血酶原时间、S. 白蛋白）、AFP 和成像（三相 CT 或 MRI）。 生活质量将通过随访时的 ECOG 表现状态进行评估。 患者将在接下来的 3 个月内接受随访或直至死亡，以较早者为准。 治疗 3 个月后，将比较两组（A 组和 B 组）的总体生存率、患者临床和生化状态的改善、肿瘤大小的缩小以及肿瘤标志物。

      7) 统计分析：

      研究结果将收集在单独的问卷表中。 收集数据后，将使用 SPSS 软件版本 23 对其进行编译和分析。

      参考：

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