A lenvatinib és a szorafenib hatékonyságának értékelése az előrehaladott hepatocelluláris karcinóma kezelésében

1. Bevezetés:

   A hepatocelluláris karcinóma a májrák egyik leggyakoribb típusa, amely világszerte a 3. helyen áll a rákos halálozások között. Az incidencia várhatóan növekedni fog a több kockázati tényezővel járó krónikus májbetegség következtében, beleértve a krónikus hepatitis B vírus (HBV) és hepatitis C vírus (HCV) fertőzéseket, a túlzott alkoholfogyasztást, az alkoholmentes zsírmájbetegséget, a hemochromatosis, a gyógyszereket és az aflatoxint. B1. Becslések szerint a HCC-ben szenvedő betegek 70-90%-a krónikus májbetegségben és cirrhosisban szenved, ami előrehaladott esetekben korlátozza a sebészeti beavatkozások megvalósíthatóságát. Korlátozott kezelési lehetőségek állnak rendelkezésre olyan HCC-betegek számára, akik nem jogosultak sebészeti eltávolításra. A lokoregionális terápiák, mint például a rádiófrekvenciás abláció (RFA), transzarteriális kemoembolizáció (TACE), transzarteriális embolizáció (TAE) vagy hepatikus artériás infúziós kemoterápia (HAIC) elsősorban javasoltak, és ha ezek közül valamelyik nem jár sikerrel, akkor szisztémás terápia jöhet szóba. A 2013-as Japan Society of Hepatology HCC irányelvei felvázolták, hogy a kezelési döntéseket befolyásoló tényezőknek a májkárosodás mértékén (Child-Pugh), az extrahepatikus terjedés és a makrovaszkuláris invázió meglétén vagy hiányán, a daganatok számán és a daganat átmérőjén kell alapulniuk. A szorafenib 2007 óta az ellátás standardja, amikor is a SHARP vizsgálat kimutatta, hogy a szorafenib javította a teljes túlélés mediánját (OS) a placebóhoz képest olyan betegeknél, akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést (10,7 vs 7,9 hónap, HR =0,69, P<0,001). . Az ázsiai-csendes-óceáni régióból származó, szorafenibet szedő betegeknél a teljes túlélés mediánjavulása a placebóval összehasonlítva 2,3 hónap volt (6,5 hónap vs 4,2 hónap; HR 0,68; p=0,014). A hepatocelluláris karcinóma elleni gyógyszerfejlesztést az elmúlt 10 évben négy sikertelen globális fázis 3 vizsgálat (a szunitinib, brivanib, linifanib és az erlotinib plusz szorafenib esetében) jellemezte, amelyek nem mutattak nem inferioritást. A sorafenib, egy orális multikináz-gátló volt az egyetlen szisztémás terápia, amely első vonalbeli kezelésként bizonyítottan megnövelte az általános túlélést, és 2,8 hónapos medián javulást mutatott a placebóhoz képest (10,7 hónap vs. 7,9 hónap; kockázati arány [HR] 0,69; p\). 0,001). Az ázsiai-csendes-óceáni régióból származó, szorafenibet szedő fekvőbetegeknél a medián OS (mOS) javulás 2,3 hónap volt a placebóhoz képest (HR 0,68; p = 0,014). Más molekulárisan célzott szerek alkalmazása nem bizonyult hatásosnak a szorafenibhez képest nem alacsonyabb vagy jobb hatáson keresztül; így a lenvatinib megjelenéséig a sorafenibet is széles körben alkalmazták a HCC-s betegek első vonalbeli kezelésében Japánban. A közelmúltban a regorafenibet és a nivolumabot második vonalbeli szisztémás kezelésként hagyták jóvá olyan betegek számára, akik nem reagálnak az első vonalbeli kezelésekre. Ellenkező esetben a legjobb szupportív ellátást vagy a klinikai vizsgálatokban való részvételt javasolják a kezelési irányelvek második vonalbeli beállításában. A szorafenibbel (doxorubicin) kombinált kemoterápia és a SIR Spheres Y-90 gyanta mikrogömbökkel végzett radioembolizáció nem mutatott előnyt a túlélésben, vagy rosszabb biztonsági profilt mutatott a szorafenibhez képest az első vonalbeli beállításban. Végül a PhaseIII non-inferiority REFLECT vizsgálat kimutatta, hogy a lenvatinib nem volt rosszabb a sorafenibhez képest.

2. Célok

   2.1 Általános célok:

   A Lenvatinib és a Sorafenib hatékonyságának értékelése és összehasonlítása a Hepatitis B vírussal összefüggő hepatocelluláris karcinóma kezelésében.

   2.2 Konkrét célkitűzések:

   a. A hepatocellularis karcinómás betegek teljes túlélésének felmérése és összehasonlítása a Lenvatinib és Sorafenib csoportok között. b. A progressziómentes túlélés értékelése és összehasonlítása a Lenvatinib és Sorafenib csoportok között. c. Felmérni és összehasonlítani a májfunkciós tesztek javulását a Lenvatinib és Sorafenib csoportok között. d. Felmérni és összehasonlítani az AFP szint javulását a Lenvatinib és Sorafenib csoportok között. e. Felmérni és összehasonlítani a HCC-s betegek ECOG-teljesítményének javulását a Lenvatinib és Sorafenib csoportok között. f. Felmérni és összehasonlítani a Chil-Pugh pontszámok javulását a HCC-s betegek körében a Lenvatinib és Sorafenib csoportok között. g. Felmérni és összehasonlítani a célléziók méretét és számát mRECIST kritériumok alapján a HCC-s betegek között a Lenvatinib és Sorafenib csoportok között.

3. Módszertan:

A tanulmány a következő módszertani szempontok figyelembevételével készül.

3.1 A vizsgálat felépítése: Nyílt elrendezésű randomizált klinikai kontroll vizsgálat.

3.2 A vizsgálat időtartama: A véletlen besorolás időpontjától a következő 3 hónapig vagy a halálig, attól függően, hogy melyik lesz korábban

3.3 Tanulmányi hely: Hepatológiai Osztály, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital

3.4 Vizsgálati populáció: A vizsgálatba azokat a betegeket választják ki, akiket képalkotó, citológiai vagy szövettani vizsgálattal előrehaladott hepatocelluláris karcinómának diagnosztizáltak, és nincs lehetőség reszektibilitásra.

3.5 A minta méretének kiszámítása:

"n=" "P1" ("1-P1" )"+P2" ("1-P2" )/("P1" -"P2" )^2 ×〖(Zα+Zβ)〗^2

P1= Azok a betegek aránya, akiknél az egyik karban objektív válasz alakult ki (Lenvatinib csoport) P2= A másik karon (szorafenib csoport) objektív választ kifejlődött betegek aránya Zα= Z-érték (két farok) meghatározott szignifikanciaszinten, pl. 1,96 5%-os szignifikanciaszinten Zβ= Z-érték (egy farok) határozott hatványon pl. 0,84

Itt P1 = 40,6% objektív válasz lenvatinib esetén (0,406), P2 = 12,4% objektív válasz szorafenib esetén (0,124), Zα = 1,96 és Zβ = 0,8419

n=(0,406(1-0,406)+ 0,124(1-0,124))/〖(0,406-0,124)〗^2 ×〖(1,96+0,84)〗^2 = 34,3 minden csoportban = 35 minden csoportban A teljes mintaszám 70 (35 a Lenvatinib csoportban és 35 a Sorafenib csoportban)

3.6 A mintavételi technika és a tantárgyak toborzása:

A vizsgálatban résztvevőket 1:1 arányú randomizálással toborozzák a Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital Hepatology Osztályán felvett betegek közül, akiknél előrehaladott hepatocelluláris karcinómát diagnosztizáltak, reszektibilitás nélkül.

3.7 Alkalmassági feltételek:

3.7.1 Felvételi feltételek:

1. Hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegek (szövettani vagy citológiailag vagy CT-vel vagy MRI-vel végzett képalkotó kritériumok alapján diagnosztizálva) reszektibilitási lehetőség nélkül (BCLC B vagy C stádium)
2. Életkor ≥ 18 év

3.7.2 Kizárási kritériumok:

1. Nagyon korai stádiumú hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegek (BCLC 0. stádium)
2. Korai stádiumú hepatocelluláris karcinómában (BCLC A stádium) szenvedő betegek
3. Terminális stádiumú hepatocelluláris karcinómában (BCLC D stádium) szenvedő betegek
4. Hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegek, akiknél nyilvánvaló az epevezeték inváziója.
5. Olyan betegek, akik korábban szisztémás terápiában részesültek hepatocelluláris karcinóma miatt.

7. Sárgás betegek (szérum bilirubin ≥ 3 mg/dl) 8. Betegek aminotranszferázokkal ≥ 5ULN 8. Betegek egyéb társbetegségben (COPD, CKD, Szívelégtelenség, IHD, terhesség)

3.7.3 Elsődleges eredménymérő:

1. A betegek teljes túlélésének mérése a randomizálás időpontjától 6 hónapig vagy a halálig, attól függően, hogy melyik lesz korábban.

3.7.4 Másodlagos eredménymérő:

1. Progressziómentes túlélés
2. Ideje haladni
3. Objektív válaszadási arány
4. Életminőség
5. Biztonsági értékelés

3.8 Eredmény mértéke:

1. Elsődleges végpont

   a. Általános túlélés (a véletlenszerűsítés időpontjától a következő 3 hónapig vagy a halálig)

2. Másodlagos végpont

   1. Progressziómentes túlélés
   2. Ideje haladni
   3. Életminőség mérése (ECOG teljesítmény állapot szerint)
   4. Májfunkciós vizsgálatok (S.Bilirubin, ALT, AST, ALP, protrombin idő, INR, szérum albumin szerint)
   5. AFP szint
   6. Child-turcotte-Pugh pontszám

   7. Tumorértékelés mRECIST kritériumok szerint.

      3.9 Kutatási eszköz

      A páciensekkel kapcsolatos elsődleges adatok gyűjtésére a kutatási cél alapján félig strukturált kérdőívet dolgozunk ki. A kérdőív előzetes tesztelése más, ugyanabban az intézményben felvett betegeken történik. Az előtesztelés után a tételek és a kérdés módosítása a vizsgálati eredmények alapján történik. A végső kérdőívben mind a strukturált, mind a nyitott kérdések szerepelnek.

      Ellenőrző listát készítenek a kórházi nyilvántartások, kezelési feljegyzések, a kezelés eredményének és a laboratóriumi vizsgálati jelentések adatainak összeállítására.

      3.10 Adatgyűjtési eljárás:

      Az összes adatot személyes interjú útján gyűjti össze az egészségügyi intézmény kutatója a betegek beleegyezésével és kényelmét követően. A szociodemográfiai és személyes információkat a pácienstől az interjúig rögzítjük egy félig strukturált, előre tesztelt kérdőív segítségével. A kockázati tényezőkre és a kockázati viselkedésre vonatkozó információkat a visszahívási torzítás minimalizálása érdekében igyekeznek bekérni.

      3.11 Adatfeldolgozás

      Az adatfeldolgozás magában foglalja az adatok tisztítását és minőségellenőrzési ellenőrzését, az adatok szerkesztését, az adatok kódolását és az adatok számítógépre történő bevitelét. A szerkesztett adatok az SPSS® 23 sablonjába kerülnek.

      3.12 Adatelemzés

      A szerkesztett adatok ezután bekerülnek az SPSS® 23 sablonjába. A háttérváltozók és a szocio-demográfiai adatok esetében leíró statisztikák és relatív gyakoriság (százalék) készülnek. Minden adat átlag ± SD formában jelenik meg. A kvalitatív adatokat Chi-négyzet próbával, a kvantitatív adatokat pedig Student-féle t-próbával elemezzük. Egyváltozós elemzéssel összehasonlítják az alapvonal jellemzőit és a kezelési eredményeket. A kezelés hatását a többváltozós analízissel azonosítják, miután kiigazították a lehetséges zavaró tényezőket. A 95%-os CI-vel relatív kockázatot bináris logisztikus regressziós korrekcióval generálják az összes lehetséges zavaró tényezőhöz. Statisztikailag szignifikáns eredménynek tekinthető, ha p érték < 0,05.

      3.13 Adatmegjelenítés

      Az adatok táblázatok és grafikonok formájában jelennek meg. A leíró statisztikákat gyakorisági táblázattal mutatjuk be. Az asszociációt kereszttáblázatokkal illusztráljuk, és a tesztstatisztikák a táblázat lábjegyzetébe kerülnek. A leíró statisztikák illusztrálására oszlop- és kördiagramok készülnek.

      4) Etikai megfontolások

      A vizsgálat megkezdése előtt a Sir Salimullah Medical College és a Mitford Hospital etikai felülvizsgálati bizottságának jóváhagyása megtörténik. A résztvevők tájékozott írásbeli beleegyezését kérik a vizsgálat részleteinek ismertetése után. A résztvevők biztosak lesznek abban, hogy a megszerzett információkat tanulmányi célokra használják fel. Biztosítani fogják a bizalmas kezelést, és az adatelemzés céljából egyedi adatot nem jelentettek be, hanem azonosítatlan adatok kerülnek elemzésre.

      5) Létesítmények (a tanulmányhoz szükséges erőforrások, felszerelések, vegyi anyagok, tantárgyak stb.)

      • A vezető kutató a "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka" teljes értékű Hepatológiai osztálya.
      • A "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka" megfelelő létesítményekkel rendelkezik a tanulmányhoz szükséges összes vizsgálat elvégzéséhez.

      A "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka" megfelelő létesítményekkel rendelkezik a vizsgálat alatt álló gyógyszer káros hatásainak kezelésére, valamint a jelenlegi vizsgálat alanyainak kezelésére.

      6) Anyag és módszer:

      A vizsgálatot a Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital Hepatológiai osztályán végzik. Ez egy nyílt elrendezésű randomizált klinikai kontroll vizsgálat lesz. A Hepatológiai Osztályra felvett, képalkotó vagy citopatológiai vagy szövettani vizsgálattal Hepatocellularis carcinomaként diagnosztizált betegeket célozzuk meg elsősorban. Az egyes betegek kezdeti értékelése a Chil-pugh pontszám, az ECOG-teljesítmény státusza, az mRECIST kritériumok szerinti tumorértékelés és a BCLC-stádium alapján történik. A kezdeti értékelés szerint azokat a betegeket, akik megfelelnek a beválasztási kritériumoknak (BCLC C stádium), tájékoztatják a vizsgálati eljárásról. Azokat a betegeket, akik tájékozott írásbeli beleegyezését adják, véletlenszerűen 1:1 arányban osztják ki a Lenvatinib vagy a Sorafenib kezeléséhez. A makroszkópos portális véna invázió, az extrahepatikus terjedés vagy mindkettő (igen vagy nem), az Eastern Cooperative Oncology Group teljesítménystátusza (0 vagy 1) rétegződési tényezőnek minősül. Mivel a vizsgálat nyílt feliratú lesz, a kezelést nem takarják el a betegek vagy a vizsgálók előtt. A véletlenszerű besorolást követően két csoport lesz; Lenvatinib csoport (A csoport) és Sorafenib csoport (B csoport). Az A csoportos betegek Cap. Lenvatinib 8 mg/nap két adagban osztva, a B csoportba tartozó betegek pedig tab. Sorafenib 400 mg/nap, két részre osztva. A tumorértékelést minden kezelési karon elvégzik az mRECIST kritériumoknak megfelelően. A májat háromfázisú szkennelési technikával CT-vel vagy MRI-vel vizsgálják. A betegek nyomon követése és a tumor felmérése 6 hetes intervallumban májfunkciós tesztekkel történik (S. Bilirubin, ALT, AST, ALP, protrombin idő, S. Albumin, AFP és képalkotás (háromfázisú CT vagy MRI). Az életminőséget az ECOG teljesítmény állapota alapján értékelik a nyomon követés során. A betegeket a következő 3 hónapig vagy a halálig követik, attól függően, hogy melyik következik be korábban. 3 hónapos kezelés után a két csoportot (A és B csoport) összehasonlítják az általános túlélés, a beteg klinikai és biokémiai állapotának javulása, a daganat méretének csökkenése, valamint a tumormarker tekintetében.

      7) Statisztikai elemzés:

      A vizsgálat eredményét külön kérdőívben gyűjtjük össze. Az adatok összegyűjtése után az SPSS szoftver 23-as verziójával kerül összeállításra és elemzésre.

      Referenciák:

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Rák előfordulása és mortalitás világszerte: források, módszerek és főbb minták a GLOBOCAN 2012-ben. Int J Rák. 2015. március 1.; 136 (5), 359-86. 2. Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellularis carcinoma. Gerely. 2018. március 31.; 391(10127):1301-1314. 3. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus szorafenib nem reszekálható hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésében: randomizált 3. fázisú non-inferiority vizsgálat. Gerely. 2018. március 24.; 391(10126):1163-1173. 4. Snayal AJ, Yoon SK, Lencioni R. A hepatocelluláris karcinóma etiológiája és a kezelés következményei. Az onkológus. 2010; 15(4):14-22. 5. Kokudo N, Hasegawa K, Akahane M, Igaki H, Izumi N, Ichida T, Uemoto S, Kaneko S, Kawasaki S, Ku Y, Kudo M, Kubo S, Takayama T, Tateishi R, Fukuda T, Matsui O, Matsuyama Y, Murakami T, Arii S, Okazaki M, Makuuchi M. Evidence-based klinikai gyakorlati irányelvek a hepatocelluláris karcinómához: The Japan Society of Hepatology 2013 update (3rd JHS-HCC Guidelines). Hepatol RES. 2015. január 27.; 45(2): 123-127. 6. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A, Raoul JL, Forner A, Schwartz M, Porta C, Zeuzem S, Bolondi L, Greten TF, Galle PR , Seitz JF, Borbath I, Häussinger D, Giannaris T, Shan M, Moscovici M, Voliotis D, Bruix J. Sorafenib előrehaladott hepatocelluláris karcinómában. N Engl J Med.

2008 július 24.; 359(4):378-390. 7. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, Luo R, Feng J, Ye S, Yang TS, Xu J, Sun Y, Liang H, Liu J, Wang J, Tak WY, Pan H, Burock K, Zou J, Voliotis D, Guan Z. A szorafenib hatékonysága és biztonságossága előrehaladott hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknél az ázsiai-csendes-óceáni régióban: III. fázisú randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat. Lancet Oncol. 2009 január; 10. (1): 25-34. 8. Cheng AL, Kang YK, Lin DY, Park JW, Kudo M, Qin S, Chung HC, Song X, Xu J, Poggi G, Omata M, Pitman Lowenthal S, Lanzalone S, Yang L, Lechuga MJ, Raymond E Sunitinib versus szorafenib előrehaladott hepatocelluláris rákban: egy randomizált III. fázisú vizsgálat eredményei. J Clin Oncol. 2013. november 10.; 31(32): 4067-75. 9. Johnson PJ, Qin S, Park JW, Poon RT, Raoul JL, Philip PA, Hsu CH, Hu TH, Heo J, Xu J, Lu L, Chao Y, Boucher E, Han KH, Paik SW, Robles-Aviña J, Kudo M, Yan L, Sobhonslidsuk A, Komov D, Decaens T, Tak WY, Jeng LB, Liu D, Ezzeddine R, Walters I, Cheng AL. Brivanib versus sorafenib, mint első vonalbeli terápia nem reszekálható, előrehaladott hepatocelluláris karcinómában: a randomizált III. fázisú BRISK-FL vizsgálat eredményei. J Clin Oncol. 2013. október 1.; 31(28): 3517-24. 10. Cainap C, Qin S, Huang WT, Chung IJ, Pan H, Cheng Y, Kudo M, Kang YK, Chen PJ, Toh HC, Gorbunova V, Eskens FA, Qian J, McKee MD, Ricker JL, Carlson DM, El- Nowiem S. Linifanib versus sorafenib előrehaladott hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknél: randomizált III. fázisú vizsgálat eredményei. J Clin Oncol. 2015. január 10.; 33(2): 172-79. 11. Zhu AX, Rosmorduc O, Evans TR, Ross PJ, Santoro A, Carrilho FJ, Bruix J, Qin S, Thuluvath PJ, Llovet JM, Leberre MA, Jensen M, Meinhardt G, Kang YK. KERESÉS: III. fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat sorafenib és erlotinib kombinációjával előrehaladott hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknél. J Clin Oncol. 2015. február 20.;33(6):559-66. 12. Kaneko S, Ikeda K, Matsuzaki Y, Furuse J, Minami H, Okayama Y, Sunaya T, Ito Y, Inuyama L, Okita K. A sorafenib biztonsága és hatékonysága hepatocelluláris karcinómában szenvedő japán betegeknél a napi orvosi gyakorlatban: köztes elemzés egy prospektív forgalomba hozatalt követő, teljes betegre kiterjedő felügyeleti vizsgálatról. J Gastroenterol. 2016. október;51(10):1011-21.13. Kudo M, Ikeda M, Takayama T, Numata K, Izumi N, Furuse J, Okusaka T, Kadoya M, Yamashita S, Ito Y, Kokudo N. A sorafenib biztonsága és hatékonysága hepatocelluláris karcinómában szenvedő japán betegeknél a klinikai gyakorlatban: alcsoport GIDEON elemzése. J Gastroenterol. 2016. december;51(12):1150-60. 14. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, Pracht M, Yokosuka O, Rosmorduc O, Breder V, Gerolami R, Masi G, Ross PJ, Song T, Bronowicki JP, Ollivier-Hourmand I, Kudo M, Cheng AL, Llovet JM, Finn RS, LeBerre MA, Baumhauer A, Meinhardt G, Han G; ERŐFORRÁS Nyomozók. Regorafenib hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegek számára, akiknél a szorafenib-kezelés (RESORCE) előrehaladott volt: randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 3. fázisú vizsgálat. Gerely.

2017. január 7.;389(10064):55-66. 15. NCCN bizonyíték blokkok. Máj-eperák. NCCN klinikai gyakorlati irányelvek az onkológiában; 2017. Elérhető: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx. 16. Abou-Alfa GK , Niedzwieski D , Knox JJ , Kaubisch A , Posey J , Kavan BRT , Goel R Murray JJ , Bekaii-Saab TS , Tam VC , Rajdev L , Kelley RK , Siegel A , Balletti J , Harding JJ , SchwartzJ , Goldberg RM , Bertagnolli MM , Venook AP. Fázisú, randomizált sorafenib plusz doxorubicin és szorafenib vizsgálata előrehaladott hepatocelluláris karcinómában (HCC) szenvedő betegeknél: CALGB 80802 (Alliance). J Clin Oncol. 2016. február 1.;34(4):192-192 17. Vilgrain V, Pereira H, Assenat E, Guiu B, Ilonca AD, Pageaux GP, Sibert A, Bouattour M, Lebtahi R, Allaham W, Barraud H, Laurent V, Mathias E, Bronowicki JP, Tasu JP, Perdrisot R, Silvain C , Gerolami R, Mundler O, Seitz JF, Vidal V, Aubé C, Oberti F, Couturier O, Brenot-Rossi I, Raoul JL, Sarran A, Costentin C, Itti E, Luciani A, Adam R, Lewin M, Samuel D , Ronot M, Dinut A, Castera L, Chatellier G; SARAH próbacsoport. Az ittrium-90 gyanta mikrogömbökkel végzett szelektív belső sugárterápia hatékonysága és biztonságossága a szorafenibhez képest lokálisan előrehaladott és inoperábilis hepatocelluláris karcinómában (SARAH): nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollált 3. fázisú vizsgálat. Lancet Oncol. 2017. december 18(12):1624-1636. 18. Chow PKH, Gandhi M, Tan SB, Khin MW, Khasbazar A, Ong J, Choo SP, Cheow PC, Chotipanich C, Lim K, Lesmana LA, Manuaba TW, Yoong BK, Raj A, Law CS, Cua IHY, Lobo RR, Teh CSC, Kim YH, Jong YW, Han HS, Bae SH, Yoon HK, Lee RC, Hung CF, Peng CY, Liang PC, Bartlett A, Kok KYY, Thng CH, Low AS, Goh ASW, Tay KH , Lo RHG, Goh BKP, Ng DCE, Lekurwale G, Liew WM, Gebski V, Mak KSW, Soo KC; Ázsiai-csendes-óceáni hepatocelluláris karcinóma vizsgálati csoport. SIRveNIB: szelektív belső sugárterápia a sorafenibhez képest hepatocelluláris karcinómában szenvedő ázsiai-csendes-óceáni betegeknél. J Clin Oncol. 2018. július 1., 36(19):1913-1921. 19. Nicola P, Tiziana P, Lorenza R. Lenvatinib nem reszekálható hepatocelluláris karcinóma kezelésére: A mai napig bizonyíték. Journal of hepatocelluláris karcinóma.

2019. január 31.; 6:31-39. 20. Reig M, Bruix J. Hepatocellularis carcinoma. A Lancet.2018 március 31.; 391(10127): 1301-1314. 21. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. A keleti szövetkezeti onkológiai csoport toxicitási és válaszreakciói. AM J. Clin Oncol.: 1982. december; 5(6): 649-655. 22. Lencioni R, Liovet JM. Módosított RECIST (mRECIST) értékelés a hepatocelluláris karcinómára. Semin Liver Dis. 2010. február; 30 (1): 52-60. 23. Attia KA, Mahassadi AK, Messou E, Kissi YH. Child-Pugh-Turcott versus Meld pontszám a túlélés előrejelzésére fekete afrikai cirrhoticus betegek retrospektív csoportjában.

Világ gasztroenterol. 2008. január 14(2): 286-291.