Avaliação da Eficácia de Lenvatinibe Versus Sorafenibe no Manejo do Carcinoma Hepatocelular Avançado

1. Introdução:

   O carcinoma hepatocelular é um dos tipos mais comuns de câncer de fígado, sendo a 3ª principal causa de mortes por câncer em todo o mundo. Espera-se que a incidência aumente como consequência da doença hepática crônica com seus múltiplos fatores de risco, incluindo infecções crônicas pelo vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV), consumo excessivo de álcool, doença hepática gordurosa não alcoólica, hemocromatose, drogas e aflatoxina B1. Estima-se que 70%-90% dos pacientes com CHC tenham doença hepática crônica e cirrose, o que limita a viabilidade de procedimentos cirúrgicos em casos avançados. Existem opções limitadas de tratamento para pacientes com CHC que não são elegíveis para ressecção cirúrgica. Terapias loco-regionais, como ablação por radiofrequência (RFA), quimioembolização transarterial (TACE), embolização transarterial (TAE) ou quimioterapia por infusão arterial hepática (HAIC), são recomendadas principalmente e, se uma delas falhar, a terapia sistêmica é considerada. As Diretrizes de HCC da Sociedade Japonesa de Hepatologia de 2013 delinearam que os fatores que influenciam as decisões de tratamento devem ser baseados no grau de dano hepático (Child-Pugh), presença ou ausência de disseminação extra-hepática e invasão macrovascular, número de tumores e diâmetro do tumor. O sorafenibe tem sido o padrão de tratamento desde 2007, quando o estudo SHARP demonstrou que o sorafenibe melhorou a sobrevida global (OS) mediana em comparação ao placebo em pacientes que não receberam terapia sistêmica anterior (10,7 vs 7,9 meses, HR = 0,69, P <0,001) . Em pacientes da região da Ásia-Pacífico tomando sorafenibe, a melhora média na sobrevida geral em comparação com o placebo foi de 2,3 meses (6,5 meses vs 4,2 meses; HR 0,68; p=0,014). O desenvolvimento de medicamentos para o carcinoma hepatocelular nos últimos 10 anos foi marcado por quatro ensaios globais de fase 3 falhados (de sunitinib, brivanib, linifanib e erlotinib mais sorafenib) que não mostraram não inferioridade. O sorafenibe, um inibidor multiquinase oral, foi a única terapia sistêmica que demonstrou estender a sobrevida geral como tratamento de primeira linha, mostrando uma melhora média de 2,8 meses em comparação com o placebo (10,7 meses vs. 7,9 meses; taxa de risco [HR] 0,69; p\ 0,001). Pacientes internados da região da Ásia-Pacífico tomando sorafenibe, a melhora mediana da OS (mOS) em comparação com o placebo foi de 2,3 meses (HR 0,68; p = 0,014). O uso de outros agentes direcionados molecularmente não demonstrou eficácia por não inferioridade ou superioridade ao sorafenibe; assim, até o surgimento do lenvatinibe, o sorafenibe também era amplamente utilizado como tratamento de primeira linha para pacientes com CHC no Japão. Recentemente, regorafenib e nivolumab foram aprovados como tratamento sistêmico de segunda linha para pacientes que não respondem aos tratamentos de primeira linha. Caso contrário, o melhor tratamento de suporte ou participação em ensaios clínicos é recomendado no cenário de segunda linha pelas diretrizes de tratamento. Quimioterapia em combinação com sorafenibe (doxorrubicina) e radioembolização com microesferas de resina SIR Spheres Y-90 não demonstraram benefício na sobrevida ou apresentaram pior perfil de segurança em comparação com sorafenibe no cenário de primeira linha. Eventualmente, o estudo REFLECT de não inferioridade de Fase III mostrou que o lenvatinibe não era inferior em comparação com o sorafenibe.

2. Objetivos

   2.1 Objetivos gerais:

   Avaliar e comparar a eficácia de Lenvatinibe versus Sorafenibe no manejo do Carcinoma Hepatocelular relacionado ao vírus da Hepatite B.

   2.2 Objetivos específicos:

   a. Avaliar e comparar a sobrevida global de pacientes com carcinoma hepatocelular entre os grupos de Lenvatinib e Sorafenib. b. Avaliar e comparar o desfecho de sobrevida livre de progressão entre os grupos de Lenvatinibe e Sorafenibe. c. Avaliar e comparar a melhora dos testes de função hepática entre os grupos Lenvatinibe e Sorafenibe. d. Avaliar e comparar a melhora dos níveis de AFP entre os grupos de Lenvatinibe e Sorafenibe. e. Avaliar e comparar a melhora do status de desempenho ECOG dos pacientes com CHC entre os grupos de Lenvatinib e Sorafenib. f. Avaliar e comparar a melhora dos escores de Chil-Pugh entre os pacientes com CHC entre os grupos de Lenvatinib e Sorafenib. g. Avaliar e comparar o tamanho e o número de lesões-alvo pelos critérios mRECIST entre os pacientes com CHC entre os grupos de Lenvatinib e Sorafenib.

3. Metodologia:

O estudo será conduzido considerando os seguintes aspectos metodológicos.

3.1 Desenho do estudo: Um estudo de ensaio clínico randomizado de controle aberto.

3.2 Duração do estudo: Da data da randomização até os próximos 3 meses ou até a morte, o que ocorrer primeiro

3.3 Local do estudo: Departamento de Hepatologia, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital

3.4 População do estudo: Serão selecionados para o estudo pacientes diagnosticados como carcinoma hepatocelular avançado por imagem, citologia ou histologia sem opção de ressecabilidade.

3.5 Cálculo do tamanho da amostra:

"n=" "P1" ("1-P1")"+P2" ("1-P2")/("P1" -"P2" )^2 ×〖(Zα+Zβ)〗^2

P1= Proporção de pacientes que desenvolveu resposta objetiva em um braço (grupo Lenvatinibe) P2= Proporção de pacientes que desenvolveu resposta objetiva em outro braço (grupo Sorafenibe) Zα= Valor Z (duas caudas) em um nível definido de significância, por exemplo 1,96 a 5% de nível de significância Zβ = valor Z (uma cauda) a uma potência definida, por ex. 0,84

Aqui, P1= 40,6% de resposta objetiva com Lenvatinibe (0,406), P2= 12,4% de resposta objetiva com Sorafenibe (0,124), Zα=1,96 e Zβ= 0,8419

n=(0,406(1-0,406)+ 0,124(1-0,124))/〖(0,406-0,124)〗^2 ×〖(1,96+0,84)〗^2 = 34,3 em cada grupo = 35 em cada grupo Número total da amostra 70 (35 no grupo Lenvatinibe e 35 no grupo Sorafenibe)

3.6 Técnica de amostragem e recrutamento dos sujeitos do estudo:

Os participantes do estudo serão recrutados por meio de randomização 1:1 de pacientes admitidos no departamento de Hepatologia, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital e diagnosticados como um caso de Carcinoma Hepatocelular avançado sem opção de ressecibilidade.

3.7 Critérios de elegibilidade:

3.7.1 Critérios de inclusão:

1. Pacientes com carcinoma hepatocelular (diagnosticados histológica ou citologicamente ou por critérios de imagem com TC ou RM) sem opção de ressecabilidade (BCLC estágio B ou C)
2. Idade ≥ 18 anos

3.7.2 Critérios de exclusão:

1. Pacientes com Carcinoma Hepatocelular em estágio muito inicial (estágio 0 do BCLC)
2. Pacientes com Carcinoma Hepatocelular em estágio inicial (estágio A do BCLC)
3. Pacientes com Carcinoma Hepatocelular em estágio terminal (estágio D do BCLC)
4. Pacientes com Carcinoma Hepatocelular com invasão óbvia do ducto biliar.
5. Pacientes que receberam terapia sistêmica prévia para Carcinoma Hepatocelular.

7. Pacientes com icterícia (bilirrubina sérica ≥ 3 mg/dl) 8. Pacientes com aminotransferases ≥ 5ULN 8. Pacientes com outras comorbidades (DPOC, DRC, insuficiência cardíaca, DIC, gravidez)

3.7.3 Medida de resultado primário:

1. Para medir a sobrevida global dos pacientes desde a data de randomização até 6 meses ou até a morte, o que ocorrer primeiro.

3.7.4 Medida de resultado secundário:

1. Sobrevivência livre de progressão
2. Hora de progredir
3. Taxa de resposta objetiva
4. Qualidade de vida
5. Avaliação de segurança

3.8 Medida de resultado:

1. Endpoint primário

   a. Sobrevivência geral (desde a data de randomização até os próximos 3 meses ou até a morte)

2. Ponto final secundário

   1. Sobrevivência livre de progressão
   2. Hora de progredir
   3. Medição da qualidade de vida (por status de desempenho ECOG)
   4. Testes de função hepática (por S.Bilirrubina, ALT, AST, ALP, tempo de protrombina, INR, albumina sérica)
   5. nível AFP
   6. Pontuação de Child-turcotte-Pugh

   7. Avaliação do tumor por critérios mRECIST.

      3.9 Instrumento de pesquisa

      Para coleta de dados primários sobre o paciente será desenvolvido um questionário semiestruturado com base no objetivo da pesquisa. O pré-teste do questionário será feito em outros pacientes internados na mesma unidade. Após o pré-teste, a correção dos itens e da pergunta será feita com base nos achados do estudo. No questionário final serão mantidas tanto as perguntas estruturadas quanto as abertas.

      Uma lista de verificação será preparada para compilar os dados dos registros hospitalares, registros de tratamento, resultado do tratamento e relatórios de investigação laboratorial.

      3.10 Procedimento de coleta de dados:

      Todos os dados serão coletados por meio de entrevista face a face dos pacientes atendidos pelo pesquisador na unidade de saúde mediante seu consentimento e conveniência. Informações sociodemográficas e pessoais serão registradas do paciente por meio de entrevista, com um questionário pré-testado semiestruturado. Informações sobre fatores de risco e comportamento de risco serão questionadas com esforço para minimizar o viés de memória.

      3.11 Processamento de dados

      O processamento de dados incluirá limpeza de dados e verificação de controle de qualidade, edição de dados, codificação de dados e entrada de dados no computador. Os dados editados serão inseridos no modelo do SPSS® 23.

      3.12 Análise de dados

      Os dados editados serão inseridos no modelo do SPSS® 23. Para variáveis ​​de fundo e dados sociodemográficos serão geradas estatísticas descritivas e frequência relativa (percentagem). Todos os dados serão apresentados como média ± DP. Dados qualitativos serão analisados ​​pelo teste Qui-quadrado e dados quantitativos serão analisados ​​pelo teste t de Student. Através da análise univariada serão comparadas as características basais e o resultado do tratamento. O efeito do tratamento será identificado por meio de análise multivariada após ajuste para possíveis fatores de confusão. O risco relativo com IC de 95% será gerado por meio de regressão logística binária com ajuste para todos os possíveis fatores de confusão. Será considerado resultado estatisticamente significativo quando valor de p < 0,05.

      3.13 Apresentação de Dados

      Os dados serão apresentados na forma de tabelas e gráficos. Estatísticas descritivas serão apresentadas com tabela de frequência. A associação será ilustrada com tabelas cruzadas e as estatísticas de teste serão adicionadas no rodapé da tabela. Gráficos de barras e pizza serão gerados para ilustrar estatísticas descritivas.

      4) Considerações éticas

      A aprovação do comitê de revisão ética do Sir Salimullah Medical College e do Mitford Hospital será obtida antes do início do estudo. O consentimento informado por escrito será obtido dos participantes após explicação sobre os detalhes do estudo. Os participantes terão a garantia de que as informações adquiridas serão utilizadas para fins acadêmicos. Será assegurada a sua confidencialidade, sendo que para efeitos de análise dos dados não foram comunicados dados individuais, pelo contrário, os dados identificados serão antecedidos para análise.

      5) Instalações (Recursos, Equipamentos, Produtos Químicos, Assuntos etc. necessários para o estudo)

      • O investigador principal tem o Departamento de Hepatologia completo no "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka".
      • "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka" tem instalações adequadas para realizar todas as investigações necessárias para este estudo.

      "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka" tem instalações adequadas para lidar com o efeito adverso do medicamento em estudo, bem como o gerenciamento dos sujeitos do estudo atual.

      6) Material e métodos:

      O estudo será realizado no departamento de Hepatologia, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital. Será um estudo de ensaio clínico randomizado de rótulo aberto. Os pacientes admitidos no departamento de Hepatologia, diagnosticados como um caso de Carcinoma Hepatocelular por imagem ou citopatologia ou histopatologia serão os alvos principais do estudo. A avaliação inicial de cada paciente será feita pelo escore de Chil-pugh, status de desempenho ECOG, avaliação do tumor pelos critérios mRECIST e estadiamento BCLC. De acordo com a avaliação inicial, os pacientes que preencherão os critérios de inclusão (estádio C do BCLC) serão informados sobre os procedimentos do estudo. Os pacientes que darão consentimento informado por escrito serão aleatoriamente designados na proporção de 1:1 para receber Lenvatinib ou Sorafenib. Invasão macroscópica da veia porta, disseminação extra-hepática ou ambos (sim ou não), status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (0 ou 1) serão considerados como fatores de estratificação. Como o estudo será aberto, o tratamento não será mascarado para os pacientes ou investigadores. Após a randomização haverá dois grupos; Grupo Lenvatinibe (Grupo A) e Grupo Sorafenibe (Grupo B). Os pacientes do grupo A receberão Cap. Lenvatinibe 8 mg/dia em duas doses fracionadas e os pacientes do grupo B receberão tabulação. Sorafenibe 400 mg/dia em duas doses fracionadas. A avaliação do tumor será feita em cada braço de tratamento de acordo com os critérios mRECIST. O fígado será examinado com tomografia computadorizada ou ressonância magnética usando uma técnica de varredura trifásica. O acompanhamento do paciente e a avaliação do tumor serão feitos a cada 6 semanas por testes de função hepática (S. Bilirrubina, ALT, AST, ALP, tempo de protrombina, S. Albumina), AFP e imagem (TC trifásica ou ressonância magnética). A qualidade de vida será avaliada pelo status de desempenho do ECOG no acompanhamento. Os pacientes serão acompanhados pelos próximos 3 meses ou até a morte, o que ocorrer primeiro. Após 3 meses de tratamento os dois grupos (Grupo A e Grupo B) serão comparados quanto à sobrevida global, melhora do estado clínico e bioquímico do paciente, redução do tamanho do tumor, bem como do marcador tumoral.

      7) Análise estatística:

      O resultado do estudo será coletado em uma folha de questionário separada. Após a coleta dos dados os mesmos serão compilados e analisados ​​no software SPSS versão 23.

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