Dootrzewnowy paklitaksel dla pacjentów z pierwotnym złośliwym międzybłoniakiem otrzewnej (INTERACT MESO)

Złośliwy międzybłoniak otrzewnej (MPM) to rzadki, ale niestety bardzo agresywny nowotwór o złym rokowaniu. Obecnie jedynym możliwym sposobem leczenia jest operacja cytoredukcyjna (CRS) z chemioterapią dootrzewnową w hipertermii (HIPEC). Jednak większość pacjentów nie kwalifikuje się do tego leczenia, głównie z powodu rozległej choroby miejscowej. Obecnie nie jest dostępne leczenie paliatywne o niskiej chorobowości. Ogólne wskaźniki odpowiedzi na chemioterapię ogólnoustrojową są niskie, chociaż wskaźniki zachorowalności są wysokie. Immunoterapia ma podobne wady, ponieważ współczynnik zachorowalności jest porównywalny z chemioterapią systemową, a jej korzyści dla pacjentów z MPM nie zostały udowodnione. Szczególnie ze względu na dużą chorobowość i ograniczoną skuteczność leczenia systemowego immunoterapią lub chemioterapią brak jest metod odpowiednich jako leczenie paliatywne chorych na MPM. Tym samym większość pacjentów z MPM nie otrzymuje obecnie leczenia przeciwnowotworowego.

Ponieważ MPM bardzo rzadko rozprzestrzenia się poza jamę brzuszną, zastosowanie chemioterapii dootrzewnowej (IP) wydaje się logicznym i obiecującym krokiem. Ta terapia może być prowadzona przez IP port-a-cath (PAC) i potencjalnie ma znaczną przewagę nad leczeniem systemowym. Wyższą, skuteczniejszą dawkę chemioterapii można podać bezpośrednio w miejsce choroby, podczas gdy wchłanianie ogólnoustrojowe jest ograniczone, co prawdopodobnie skutkuje mniejszą toksycznością. W rzadkich przypadkach, gdy rozwijają się przerzuty, można przejść na leczenie ogólnoustrojowe. Stosując najpierw leczenie miejscowe, większości pacjentów oszczędzi się toksycznej i często nieskutecznej terapii systemowej. Inną ważną zaletą sugerowanego podejścia jest to, że wodobrzusze, częsty objaw MPM, który powoduje znaczną chorobowość, może być drenowany przez ten sam system PAC. Paklitaksel jest dobrze znanym środkiem chemioterapeutycznym i jest uważany za wyjątkowo korzystny do stosowania IP.

Celem tego badania jest określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) monoterapii IP paklitakselem u pacjentów z MPM oraz ocena bezpieczeństwa i wykonalności tej strategii. Badacze przeprowadzą klasyczne badanie eskalacji dawki trzy plus trzy z trzema dawkami. Trzech pacjentów jest początkowo włączanych do danej kohorty dawkowania. Jeśli u któregokolwiek z tych pacjentów nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), badanie przechodzi do włączenia dodatkowych pacjentów do kohorty z następną wyższą dawką. Jeśli u jednego pacjenta rozwinie się DLT przy określonym poziomie dawki, trzech dodatkowych pacjentów zostaje włączonych do tej samej kohorty dawkowania. Rozwój DLT u więcej niż 1 pacjenta w określonej kohorcie dawki (≥33%) sugeruje, że MTD została przekroczona i nie dąży się do dalszego zwiększania dawki. Poprzednia dawka jest uważana za MTD. Po znalezieniu MTD zostanie przeprowadzone rozszerzenie o 3-6 kolejnych pacjentów w tej kohorcie dawkowania, aby osiągnąć całkowitą liczbę 9 pacjentów leczonych na poziomie MTD.

Pacjenci poddawani są laparoskopii diagnostycznej (DLS) zgodnie ze standardowym postępowaniem w kierunku CRS-HIPEC. Jeśli choroba zostanie uznana za nieoperacyjną, podczas DLS zostanie umieszczony PAC otrzewnej. W ramach tego PAC paklitaksel dootrzewnowo będzie podawany co tydzień (dawkowanie zgodnie ze schematem zwiększania dawki). Liczba cykli zależy od toksyczności i odpowiedzi na leczenie. Pierwsza ocena odpowiedzi jest planowana po 8 cyklach. Nie ma ograniczeń co do liczby cykli, w przypadku ciągłej odpowiedzi na leczenie. Podczas pierwszego i czwartego cyklu zostaną pobrane dodatkowe próbki krwi i próbki płynu IP do analizy farmakokinetycznej.