Intraperitoneales Paclitaxel für Patienten mit primärem malignem Peritonealmesotheliom (INTERACT MESO)

Das maligne Peritonealmesotheliom (MPM) ist eine seltene, aber leider sehr aggressive Krebserkrankung mit schlechter Prognose. Derzeit ist die einzig mögliche kurative Behandlung die zytoreduktive Chirurgie (CRS) mit hyperthermischer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC). Die Mehrheit der Patienten kommt jedoch nicht in Frage, sich dieser Behandlung zu unterziehen, hauptsächlich aufgrund einer ausgedehnten lokalen Erkrankung. Derzeit ist eine palliative Behandlung mit geringer Morbidität nicht verfügbar. Die Gesamtansprechraten auf eine systemische Chemotherapie sind niedrig, obwohl die Morbiditätsraten hoch sind. Die Immuntherapie weist ähnliche Mängel auf, da die Morbiditätsrate mit der systemischen Chemotherapie vergleichbar ist, während ihr Nutzen für MPM-Patienten nicht belegt ist. Insbesondere angesichts der hohen Morbiditätsrate und der begrenzten Wirksamkeit einer systemischen Behandlung mit entweder Immuntherapie oder Chemotherapie fehlt es an Behandlungen, die als palliative Behandlung für Patienten mit MPM geeignet sind. Dabei erhält die Mehrheit der MPM-Patienten derzeit keine Anti-Tumor-Behandlung.

Da sich MPM sehr selten außerhalb der Bauchhöhle ausbreitet, erscheint der Einsatz einer intraperitonealen (IP) Chemotherapie ein logischer und vielversprechender Schritt. Diese Therapie kann über einen IP-Port-a-Cath (PAC) verabreicht werden und hat potenziell große Vorteile gegenüber der systemischen Behandlung. Eine höhere, wirksamere Chemotherapiedosis kann direkt am Ort der Erkrankung verabreicht werden, während die systemische Aufnahme begrenzt ist, was wahrscheinlich zu einer geringeren Toxizität führt. In seltenen Fällen, in denen sich Metastasen entwickeln, kann auf eine systemische Behandlung umgestellt werden. Durch eine zunächst lokale Behandlung bleibt den meisten Patienten eine toxische und oft unwirksame systemische Therapie erspart. Ein weiterer großer Vorteil des vorgeschlagenen Ansatzes besteht darin, dass Aszites, ein häufiges MPM-Symptom, das eine große Morbidität verursacht, durch dasselbe PAC-System drainiert werden kann. Paclitaxel ist ein bekanntes Chemotherapeutikum und gilt als äußerst günstig für die IP-Verwendung.

Das Ziel dieser Studie ist es, die maximal tolerierbare Dosis (MTD) der IP-Monotherapie mit Paclitaxel für Patienten mit MPM zu bestimmen und die Sicherheit und Durchführbarkeit dieser Strategie zu bewerten. Die Forscher werden eine klassische Drei-plus-Drei-Dosis-Eskalationsstudie mit drei Dosen durchführen. Drei Patienten werden zunächst in eine Kohorte mit vorgegebener Dosis aufgenommen. Wenn bei keinem dieser Patienten eine dosislimitierende Toxizität (DLT) beobachtet wird, werden weitere Patienten in die nächsthöhere Dosiskohorte aufgenommen. Wenn ein Patient bei einer bestimmten Dosis eine DLT entwickelt, werden drei weitere Probanden in dieselbe Dosiskohorte aufgenommen. Die Entwicklung einer DLT bei mehr als 1 Patient in einer bestimmten Dosiskohorte (≥ 33 %) deutet darauf hin, dass die MTD überschritten wurde, und eine weitere Dosiseskalation wird nicht angestrebt. Die vorherige Dosis wird als MTD betrachtet. Wenn die MTD gefunden ist, wird eine Erweiterung um 3–6 weitere Patienten in dieser Dosiskohorte durchgeführt, um eine Gesamtzahl von 9 Patienten zu erreichen, die auf MTD-Ebene behandelt werden.

Die Patienten werden einer diagnostischen Laparoskopie (DLS) gemäß der Standarduntersuchung für CRS-HIPEC unterzogen. Wenn die Krankheit als nicht resektabel angesehen wird, wird während des DLS ein peritonealer PAC platziert. Über dieses PAC wird intraperitoneal Paclitaxel wöchentlich verabreicht (Dosierung gemäß Dosissteigerungsplan). Die Anzahl der Zyklen hängt von der Toxizität und dem Ansprechen auf die Behandlung ab. Die erste Antwortauswertung ist nach 8 Zyklen geplant. Bei anhaltendem Ansprechen auf die Behandlung ist die Anzahl der Zyklen nicht begrenzt. Während des ersten und vierten Zyklus werden zusätzliche Blutproben und IP-Flüssigkeitsproben für die pharmakokinetische Analyse entnommen.