Intraperitoneální paklitaxel pro pacienty s primárním maligním peritoneálním mezoteliomem (INTERACT MESO)

Maligní peritoneální mezoteliom (MPM) je vzácné, ale bohužel velmi agresivní nádorové onemocnění se špatnou prognózou. V současnosti je jedinou možnou kurativní léčbou cytoredukční chirurgie (CRS) s hypertermickou intraperitoneální chemoterapií (HIPEC). Většina pacientů však není způsobilá podstoupit tuto léčbu, zejména kvůli rozsáhlému lokálnímu onemocnění. V současné době není k dispozici paliativní léčba s nízkou morbiditou. Celková míra odpovědi na systémovou chemoterapii je nízká, i když míra nemocnosti je vysoká. Imunoterapie vykazuje podobné nedostatky, neboť morbidita je srovnatelná se systémovou chemoterapií, přičemž její přínos pro pacienty s MPM není prokázán. Zejména s ohledem na vysokou morbiditu a omezenou účinnost systémové léčby buď imunoterapií nebo chemoterapií, chybí léčba vhodná jako paliativní léčba pro pacienty s MPM. Většina pacientů s MPM tedy v současnosti nedostává žádnou protinádorovou léčbu.

Vzhledem k tomu, že MPM se velmi zřídka šíří mimo břišní dutinu, použití intraperitoneální (IP) chemoterapie se zdá logickým a slibným krokem. Tato terapie může být aplikována přes IP port-a-cath (PAC) a potenciálně má velké výhody oproti systémové léčbě. Vyšší, účinnější dávka chemoterapie může být aplikována přímo na místo onemocnění, zatímco systémový příjem je omezený, což pravděpodobně vede k menší toxicitě. Ve vzácných případech, kdy se metastázy vyvinou, lze přejít na systémovou léčbu. Při první aplikaci lokální léčby bude většina pacientů ušetřena toxické a často neúčinné systémové terapie. Další hlavní výhodou navrhovaného přístupu je, že ascites, běžný symptom MPM, který způsobuje velkou morbiditu, může být drénován stejným systémem PAC. Paklitaxel je dobře známé chemoterapeutické činidlo a je považováno za extrémně příznivé pro IP použití.

Cílem této studie je stanovit maximální tolerovatelnou dávku (MTD) IP monoterapie paklitaxelem pro pacienty s MPM a posoudit bezpečnost a proveditelnost této strategie. Výzkumníci provedou klasickou studii eskalace tří a tří dávek se třemi dávkami. Tři pacienti jsou zpočátku zařazeni do kohorty dané dávky. Pokud u žádného z těchto pacientů není pozorována toxicita omezující dávku (DLT), pokračuje studie zařazením dalších pacientů do další kohorty s vyšší dávkou. Pokud se u jednoho pacienta vyvine DLT při specifické hladině dávky, tři další subjekty jsou zařazeny do stejné dávkové kohorty. Vývoj DLT u více než 1 pacienta ve specifické dávkové kohortě (≥33 %) naznačuje, že MTD byla překročena a další zvyšování dávky se nepokračuje. Předchozí dávka je považována za MTD. Když se zjistí MTD, provede se rozšíření o 3-6 dalších pacientů v této dávkové kohortě, aby se dosáhlo celkového počtu 9 pacientů léčených na úrovni MTD.

Pacienti podstupují diagnostickou laparoskopii (DLS) podle standardního postupu pro CRS-HIPEC. Pokud je onemocnění považováno za neresekovatelné, bude během DLS umístěn peritoneální PAC. Prostřednictvím tohoto PAC bude intraperitoneální paklitaxel podáván týdně (dávkování podle schématu eskalace dávky). Počet cyklů závisí na toxicitě a reakci na léčbu. První vyhodnocení odezvy je naplánováno po 8 cyklech. V případě pokračující odpovědi na léčbu není počet cyklů omezen. Během prvního a čtvrtého cyklu budou odebrány další krevní vzorky a vzorky IP kapaliny pro farmakokinetickou analýzu.