Paclitaxel intraperitoneal para pacientes com mesotelioma peritoneal maligno primário (INTERACT MESO)

O mesotelioma peritoneal maligno (MPM) é um câncer raro, mas infelizmente muito agressivo, com prognóstico ruim. Atualmente, o único tratamento possivelmente curativo é a cirurgia citorredutora (CRS) com quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC). No entanto, a maioria dos pacientes não é elegível para esse tratamento, principalmente devido à extensa doença local. Atualmente, um tratamento paliativo com baixa morbidade não está disponível. As taxas gerais de resposta à quimioterapia sistêmica são baixas, embora as taxas de morbidade sejam altas. A imunoterapia apresenta deficiências semelhantes, pois a taxa de morbidade é comparável à da quimioterapia sistêmica, enquanto seu benefício para pacientes com MPM não está comprovado. Especialmente dada a alta taxa de morbidade e a eficácia limitada do tratamento sistêmico com imunoterapia ou quimioterapia, há falta de tratamentos adequados como tratamento paliativo para pacientes com MPM. Assim, a maioria dos pacientes com MPM atualmente não recebe tratamento antitumoral.

Como o MPM raramente se dissemina para fora da cavidade abdominal, o uso de quimioterapia intraperitoneal (IP) parece um passo lógico e promissor. Essa terapia pode ser administrada por meio de um port-a-cath (PAC) IP e, potencialmente, tem grandes vantagens sobre o tratamento sistêmico. Uma dose maior e mais eficaz de quimioterapia pode ser administrada diretamente no local da doença, enquanto a absorção sistêmica é limitada, provavelmente resultando em menos toxicidade. Em casos raros em que se desenvolvem metástases, pode-se mudar para tratamento sistêmico. Ao aplicar primeiro o tratamento local, a maioria dos pacientes será poupada de uma terapia sistêmica tóxica e muitas vezes ineficaz. Outra grande vantagem da abordagem sugerida é que a ascite, um sintoma comum do MPM que causa grande morbidade, pode ser drenada pelo mesmo sistema de CAP. O paclitaxel é um agente quimioterápico bem conhecido e considerado extremamente favorável para uso IP.

O objetivo deste estudo é determinar a dose máxima tolerável (MTD) de monoterapia IP com paclitaxel para pacientes com MPM e avaliar a segurança e viabilidade desta estratégia. Os investigadores conduzirão um estudo clássico de escalonamento de três mais três doses com três doses. Três pacientes são inicialmente inscritos em uma determinada coorte de dose. Se não houver toxicidade limitante de dose (DLT) observada em nenhum desses pacientes, o estudo prossegue para inscrever pacientes adicionais na próxima coorte de dose mais alta. Se um paciente desenvolver um DLT em um nível de dose específico, três indivíduos adicionais serão inscritos na mesma coorte de dose. O desenvolvimento de um DLT em mais de 1 paciente em uma coorte de dose específica (≥33%) sugere que o MTD foi excedido e o aumento adicional da dose não é buscado. A dose anterior é considerada o MTD. Quando o MTD for encontrado, será realizada uma expansão de mais 3-6 pacientes nessa coorte de dose, para atingir um número total de 9 pacientes tratados no nível de MTD.

Os pacientes são submetidos a uma laparoscopia diagnóstica (DLS) de acordo com a investigação padrão para CRS-HIPEC. Se a doença for considerada não ressecável, um CAP peritoneal será colocado durante DLS. Através deste PAC, o paclitaxel intraperitoneal será administrado semanalmente (dosagem de acordo com o esquema de escalonamento de dose). O número de ciclos depende da toxicidade e da resposta ao tratamento. A avaliação da primeira resposta é agendada após 8 ciclos. Não há limite para o número de ciclos, em caso de resposta contínua ao tratamento. Durante o primeiro e o quarto ciclo, amostras adicionais de sangue e amostras de fluido IP serão coletadas para análise farmacocinética.