Intraperitoneal paklitaksel for pasienter med primært malignt peritonealt mesothelioma (INTERACT MESO)

Malignt peritoneal mesothelioma (MPM) er en sjelden, men dessverre svært aggressiv kreft med dårlig prognose. Foreløpig er den eneste mulig kurative behandlingen cytoreduktiv kirurgi (CRS) med hypertermisk intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC). Imidlertid er flertallet av pasientene ikke kvalifisert til å gjennomgå denne behandlingen, hovedsakelig på grunn av omfattende lokal sykdom. Foreløpig er en palliativ behandling med lav sykelighet ikke tilgjengelig. Den generelle responsraten på systemisk kjemoterapi er lav, selv om sykelighetsratene er høye. Immunterapi har lignende mangler, da sykelighetsraten er sammenlignbar med systemisk kjemoterapi, mens fordelen for MPM-pasienter ikke er bevist. Spesielt gitt den høye sykelighetsraten, og den begrensede effektiviteten av systemisk behandling med enten immunterapi eller kjemoterapi, er det mangel på behandlinger egnet som palliativ behandling for pasienter med MPM. Derfor mottar flertallet av MPM-pasienter i dag ingen antitumorbehandling.

Siden MPM svært sjelden spres utenfor bukhulen, virker bruk av intraperitoneal (IP) kjemoterapi som et logisk og lovende trinn. Denne terapien kan leveres gjennom en IP port-a-cath (PAC), og har potensielt store fordeler fremfor systemisk behandling. En høyere, mer effektiv dose kjemoterapi kan gis direkte på sykdomsstedet, mens systemisk opptak er begrenset, noe som sannsynligvis resulterer i mindre toksisitet. I sjeldne tilfeller der metastaser utvikler seg, kan man bytte til systemisk behandling. Ved først å anvende lokal behandling vil de fleste pasienter spares for en giftig og ofte ineffektiv systemisk behandling. En annen stor fordel med den foreslåtte tilnærmingen er at ascites, et vanlig MPM-symptom som forårsaker stor sykelighet, kan dreneres gjennom det samme PAC-systemet. Paclitaxel er et velkjent kjemoterapeutisk middel og anses som ekstremt gunstig for IP-bruk.

Målet med denne studien er å bestemme den maksimale tolerable dosen (MTD) av IP monoterapi med paklitaksel for pasienter med MPM, og å vurdere sikkerheten og gjennomførbarheten av denne strategien. Etterforskerne vil gjennomføre en klassisk tre-pluss-tre dose-eskaleringsstudie med tre doser. Tre pasienter blir i utgangspunktet registrert i en gitt dosekohort. Hvis det ikke er observert dosebegrensende toksisitet (DLT) hos noen av disse pasientene, fortsetter forsøket med å inkludere ytterligere pasienter til neste høyere dose-kohort. Hvis en pasient utvikler en DLT på et spesifikt dosenivå, blir ytterligere tre forsøkspersoner registrert i den samme dosekohorten. Utvikling av en DLT hos mer enn 1 pasient i en spesifikk dosekohort (≥33 %) tyder på at MTD er overskredet, og ytterligere doseeskalering forfølges ikke. Den forrige dosen regnes som MTD. Når MTD er funnet, vil en utvidelse på 3-6 flere pasienter i den dosekohorten bli utført, for å oppnå et totalt antall på 9 pasienter behandlet på MTD-nivå.

Pasienter gjennomgår en diagnostisk laparoskopi (DLS) i henhold til standard opparbeidelse for CRS-HIPEC. Hvis sykdommen anses som ikke resektabel, vil en peritoneal PAC bli plassert under DLS. Gjennom denne PAC vil intraperitoneal paklitaksel administreres ukentlig (dosering i henhold til dose-eskaleringsskjema). Antallet sykluser avhenger av toksisitet og respons på behandlingen. Den første responsevalueringen er planlagt etter 8 sykluser. Det er ingen grense for antall sykluser ved fortsatt respons på behandlingen. I løpet av første og fjerde syklus vil ytterligere blodprøver og IP-væskeprøver bli samlet inn for farmakokinetisk analyse.