Paclitaxel intraperitoneale per pazienti con mesotelioma peritoneale maligno primitivo (INTERACT MESO)

Il mesotelioma peritoneale maligno (MPM) è un cancro raro, ma purtroppo molto aggressivo con una prognosi infausta. Attualmente, l'unico possibile trattamento curativo è la chirurgia citoriduttiva (CRS) con chemioterapia intraperitoneale ipertermica (HIPEC). Tuttavia, la maggior parte dei pazienti non è idonea a sottoporsi a questo trattamento, principalmente a causa dell'estesa malattia locale. Attualmente non è disponibile un trattamento palliativo a bassa morbilità. I tassi di risposta globale alla chemioterapia sistemica sono bassi, sebbene i tassi di morbilità siano elevati. L'immunoterapia presenta carenze simili, poiché il tasso di morbilità è paragonabile a quello della chemioterapia sistemica, mentre il suo beneficio per i pazienti con MPM non è dimostrato. Soprattutto dato l'alto tasso di morbilità e la limitata efficacia del trattamento sistemico con immunoterapia o chemioterapia, mancano trattamenti adatti come trattamento palliativo per i pazienti con MPM. Pertanto, la maggior parte dei pazienti affetti da MPM attualmente non riceve alcun trattamento antitumorale.

Poiché l'MPM si diffonde molto raramente al di fuori della cavità addominale, l'uso della chemioterapia intraperitoneale (IP) sembra un passo logico e promettente. Questa terapia può essere erogata attraverso un IP port-a-cath (PAC) e presenta potenzialmente grandi vantaggi rispetto al trattamento sistemico. Una dose più elevata e più efficace di chemioterapia può essere somministrata direttamente nel sito della malattia, mentre l'assorbimento sistemico è limitato, probabilmente con conseguente minore tossicità. Nei rari casi in cui si sviluppano metastasi, è possibile passare al trattamento sistemico. Applicando prima il trattamento locale, alla maggior parte dei pazienti verrà risparmiata una terapia sistemica tossica e spesso inefficace. Un altro grande vantaggio dell'approccio suggerito è che l'ascite, un comune sintomo di MPM che causa una maggiore morbilità, può essere drenata attraverso lo stesso sistema PAC. Paclitaxel è un noto agente chemioterapico ed è considerato estremamente favorevole per l'uso IP.

Lo scopo di questo studio è determinare la dose massima tollerabile (MTD) della monoterapia IP con paclitaxel per i pazienti con MPM e valutare la sicurezza e la fattibilità di questa strategia. Gli investigatori condurranno un classico studio di intensificazione della dose tre più tre con tre dosi Tre pazienti sono inizialmente arruolati in una determinata coorte di dose. Se non è stata osservata alcuna tossicità limitante la dose (DLT) in nessuno di questi pazienti, lo studio procede con l'arruolamento di ulteriori pazienti alla successiva coorte con la dose più alta. Se un paziente sviluppa una DLT a un livello di dose specifico, vengono arruolati altri tre soggetti nella stessa coorte di dose. Lo sviluppo di una DLT in più di 1 paziente in una specifica coorte di dose (≥33%) suggerisce che la MTD è stata superata e che non si persegue un ulteriore aumento della dose. La dose precedente è considerata la MTD. Quando viene trovato l'MTD, verrà eseguita un'espansione di altri 3-6 pazienti in quella coorte di dose, per raggiungere un numero totale di 9 pazienti trattati a livello di MTD.

I pazienti vengono sottoposti a una laparoscopia diagnostica (DLS) secondo il work-up standard per CRS-HIPEC. Se la malattia è considerata non resecabile, durante la DLS verrà posizionato un PAC peritoneale. Attraverso questo PAC il paclitaxel intraperitoneale verrà somministrato settimanalmente (dosaggio secondo il programma di aumento della dose). Il numero di cicli dipende dalla tossicità e dalla risposta al trattamento. La prima valutazione della risposta è programmata dopo 8 cicli. Non c'è limite al numero di cicli, in caso di continua risposta al trattamento. Durante il primo e il quarto ciclo, verranno raccolti ulteriori campioni di sangue e campioni di fluidi IP per l'analisi farmacocinetica.