Terapia skojarzona HAIC, sintilimabu i bevacizumabu w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda powinna zostać podpisana przed wdrożeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem 2. Punktacja ECOG PS 0-1 3. Histologicznie/cytologicznie potwierdzony HCC lub marskość wątroby spełniające kliniczne kryteria diagnostyczne HCC przez American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD ) 4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C 5. Nowo zdiagnozowani pacjenci z HHC bez wcześniejszego leczenia nowotworu 6. Skala Child-Pugh ≤ 7. 7. Szacowany czas przeżycia > 12 tygodni 8. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST V1.1 9. Wystarczające funkcje narządów i szpiku kostnego, a wyniki badań laboratoryjnych w ciągu 7 dni przed włączeniem spełniają następujące wymagania (brak składników krwi, czynników wzrostu komórek, albumin i innych leków poprzez dopuszcza się podanie dożylne lub podskórne w celu leczenia korygującego w ciągu pierwszych 14 dni od uzyskania wyników badań laboratoryjnych). Konkretne informacje są następujące:

1. Rutynowe badanie krwi: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 × 109/l; hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dl.
2. Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 3 × górna granica normy (GGN), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 5 × GGN; albumina surowicy ≥ 28 g/l; fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 5 × GGN.
3. Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥ 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta); wyniki badania moczu wykazujące białko w moczu < 2+; pacjenci, u których wyjściowe wyniki badania moczu wskazują na obecność białka w moczu ≥ 2+, powinni zostać poddani zbiórce moczu z 24-godzinnej zbiórki moczu, a wynik oznaczania ilościowego białka w 24-godzinnym badaniu powinien być niższy niż 1 g.
4. Czynność krzepnięcia krwi: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN.

10. Pacjentki w wieku rozrodczym lub pacjenci płci męskiej mający partnerki seksualne w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Kryteria wyłączenia:

1. Potwierdzony histologicznie/cytologicznie włóknisto-płytkowy rak wątrobowokomórkowy, mięsakowaty rak wątrobowokomórkowy i rak dróg żółciowych.
2. Historia encefalopatii wątrobowej lub przeszczepu wątroby.
3. Objawowy wysięk opłucnowy, wodobrzusze i wysięk osierdziowy, które wymagają drenażu.
4. Ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B lub C; DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) > 2000 IU/ml lub 104 kopii/ml; RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) > 103 kopii/ml; jednocześnie dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) i przeciwciała anty-HCV.
5. Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego.
6. Obecność krwawień z żylaków przełyku lub żołądka spowodowanych nadciśnieniem wrotnym w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Obecność znanych ciężkich (G3) żylaków w badaniu endoskopowym w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Dowody na nadciśnienie wrotne (w tym wykrycie splenomegalii w badaniach obrazowych) z wysokim ryzykiem krwawienia ocenionym przez badacza.
7. Występowanie jakichkolwiek zagrażających życiu krwawień w ciągu ostatnich 3 miesięcy, w tym konieczność transfuzji, operacji lub leczenia miejscowego oraz ciągła terapia farmakologiczna.
8. Wszelkie tętnicze/żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny mózgu, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich lub jakakolwiek inna poważna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie. Obecność wszczepionego portu żylnego lub zakrzepicy pochodzącej z cewnika lub zakrzepicy żył powierzchownych, z wyjątkiem stabilnej zakrzepicy po konwencjonalnym leczeniu przeciwzakrzepowym. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie małych dawek heparyny drobnocząsteczkowej (np. enoksaparyny 40 mg/dobę).
9. Zajęcie zarówno głównej żyły wrotnej, jak i lewej i prawej gałęzi przez skrzeplinę nowotworową żyły wrotnej lub jednoczesne zajęcie zarówno głównego pnia, jak i żyły krezkowej górnej. Obecność skrzepliny guza w żyle głównej dolnej.
10. 10-dniowe kolejne dawkowanie aspiryny (> 325 mg/dobę) lub innych leków, np. dipirydamolu i klopidogrelu, o których wiadomo, że hamują czynność płytek krwi, w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
11. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe powyżej 140 mmHg lub rozkurczowe powyżej 90 mmHg) po optymalnym leczeniu medycznym, kryzys nadciśnieniowy w wywiadzie lub encefalopatia nadciśnieniowa.
12. Toksyczność (z wyłączeniem łysienia, zdarzeń nieistotnych klinicznie i bezobjawowych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych) spowodowana wcześniejszą terapią, która nie została jeszcze sprowadzona do stopnia 0 lub 1 (wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, wersja 5.0 (NCI CTCAE, wersja 5.0)) przed pierwszą dawką badanych leków.
13. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II IV wg NYHA). Objawowa lub słabo kontrolowana arytmia. Występowanie wrodzonego zespołu wydłużonego QT lub skorygowanego QTc > 500 ms (obliczonego według wzoru Fridericia) podczas badania przesiewowego.
14. Poważna tendencja do krwotoków lub koagulopatia lub aktualnie poddawana leczeniu trombolitycznemu.
15. Przebyta perforacja i/lub przetoka przewodu pokarmowego, niedrożność jelit (w tym niecałkowita niedrożność jelit wymagająca żywienia pozajelitowego), rozległa resekcja jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego z towarzyszącą przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka w ciągu ostatnie 6 miesięcy.
16. Przyjmowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyłączeniem miejscowych glikokortykosteroidów podawanych donosowo, wziewnie lub inną drogą miejscową lub ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów w dawkach fizjologicznych (nie więcej niż 10 mg/dobę prednizonu lub równoważników), podczas tymczasowego stosowania dozwolone jest stosowanie glikokortykosteroidów do zapobiegania alergiom lub leczenia objawów duszności takich chorób, jak astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc.
17. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub planowane otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki podczas badania.
18. Otrzymanie poważnej operacji (kraniotomii, torakotomii lub laparotomii) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub z niezagojonymi ranami, owrzodzeniami lub złamaniami. Odbiór biopsji tkanki lub innych drobnych zabiegów chirurgicznych w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem nakłucia żyły i cewnikowania do infuzji dożylnych.
19. Odbiór miejscowego leczenia raka wątroby w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
20. Otrzymanie ogólnoustrojowego leczenia tradycyjnymi lekami chińskimi ze wskazaniami przeciwnowotworowymi lub immunomodulatorami (w tym tymozyną, interferonem i interleukiną, z wyjątkiem stosowania miejscowego w kontrolowaniu płynu opłucnowego lub wodobrzusza) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
21. niekontrolowane/niemożliwe do skorygowania zaburzenia metaboliczne, inne niezłośliwe choroby narządów, choroby ogólnoustrojowe lub choroby wtórne związane z rakiem, które mogą powodować stosunkowo wysokie ryzyko medyczne i/lub niepewność oceny przeżycia, które według oceny badacza nie nadają się do włączenia do badania; inne okoliczności, które według oceny badacza nie nadają się do włączenia do badania.
22. Inne nowotwory rozpoznane w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki, z wyłączeniem leczonego radykalnie raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ poddanego radykalnej resekcji. Jeśli inne nowotwory złośliwe zostały rozpoznane w ciągu 5 lat przed podaniem dawki, zmiany w wątrobie powinny być nadal poddawane diagnostyce patologicznej lub cytologicznej, nawet jeśli spełniają kliniczne kryteria diagnostyczne HCC według AASLD; można zapisać osoby z potwierdzonym HCC.