Комбинированная терапия HAIC, синтилимабом и бевацизумабом при запущенной гепатоцеллюлярной карциноме

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие должно быть подписано перед выполнением любых процедур, связанных с исследованием 2. Оценка PS ECOG 0-1 3. Гистологически/цитологически подтвержденный ГЦК или цирроз, отвечающий клиническим диагностическим критериям ГЦК Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) ) 4. Рак печени в Барселонской клинике (BCLC), стадия C 5. Пациенты с недавно диагностированным HHC без какого-либо предшествующего лечения опухоли 6. Оценка по шкале Чайлд-Пью ≤ 7. 7. Расчетная выживаемость > 12 недель 8. Минимум одно поддающееся измерению поражение в соответствии с RECIST V1.1 9. Достаточные функции органов и костного мозга, при этом показатели лабораторных анализов в течение 7 дней до включения соответствуют следующим требованиям (отсутствие компонентов крови, факторов роста клеток, альбумина и других препаратов через внутривенное или подкожное введение допускается для коррекции лечения в течение первых 14 дней после получения результатов лабораторных исследований). Конкретная информация следующая:

1. Рутинный анализ крови: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л; количество тромбоцитов (PLT) ≥ 75 × 109/л; гемоглобин (HGB) ≥ 9,0 г/дл.
2. Функция печени: общий билирубин (ТБИЛ) ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5 × ВГН; сывороточный альбумин ≥ 28 г/л; щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 5 × ВГН.
3. Функция почек: креатинин сыворотки (Кр) ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥ 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); результаты анализа мочи, показывающие содержание белка в моче < 2+; пациенты, у которых исходные результаты анализа мочи показывают содержание белка в моче ≥ 2+, должны пройти 24-часовой сбор мочи, а результат 24-часового количественного анализа мочи должен быть ниже 1 г.
4. Свертывающая функция крови: международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.

10. Пациенты женского пола детородного возраста или пациенты мужского пола, имеющие половых партнеров женского пола детородного возраста, должны принимать эффективные меры контрацепции на протяжении всего лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы.

Критерий исключения:

1. Гистологически/цитологически подтвержденная фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома, саркоматоидная гепатоцеллюлярная карцинома и холангиокарцинома.
2. История печеночной энцефалопатии или трансплантации печени.
3. Симптоматический плеврит, асцит и перикардиальный выпот, требующие дренирования.
4. Острая или хроническая активная инфекция гепатита В или С; ДНК вируса гепатита В (HBV) > 2000 МЕ/мл или 104 копии/мл; РНК вируса гепатита С (ВГС) > 103 копий/мл; Поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) и антитела к ВГС положительны одновременно.
5. Наличие метастазов в ЦНС.
6. Наличие кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода или желудка, вызванных портальной гипертензией в течение последних 6 месяцев. Наличие известного тяжелого (G3) варикозного расширения вен при эндоскопии в течение 3 месяцев до первой дозы. Доказательства портальной гипертензии (включая обнаружение спленомегалии при визуализирующих исследованиях) с высоким риском кровотечения, оцениваемые исследователем.
7. Наличие любых опасных для жизни кровотечений в течение последних 3 месяцев, включая необходимость переливания крови, хирургического вмешательства или местного лечения, а также постоянной медикаментозной терапии.
8. Любые артериальные/венозные тромбоэмболические явления в течение 6 месяцев, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную церебральную ишемическую атаку, легочную эмболию, тромбоз глубоких вен или любую другую серьезную тромбоэмболию в анамнезе. Наличие имплантируемого венозного порта или катетерного тромбоза или поверхностного венозного тромбоза, за исключением стабильного тромбоза после традиционной антикоагулянтной терапии. Разрешается профилактическое применение низких доз низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарина 40 мг/сут).
9. Вовлечение как основной воротной вены, так и левой и правой ветвей опухолевым тромбом воротной вены или одновременно основного ствола и верхней брыжеечной вены. Наличие опухолевого тромба нижней полой вены.
10. 10-дневный последовательный прием аспирина (> 325 мг/сут) или других препаратов, например, дипиридамола и клопидогреля, которые, как известно, ингибируют функцию тромбоцитов в течение 2 недель до первой дозы.
11. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое выше 140 мм рт.ст. или диастолическое выше 90 мм рт.ст.) после оптимального медикаментозного лечения, гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
12. Токсичность (за исключением алопеции, явлений, не являющихся клинически значимыми, и бессимптомных лабораторных отклонений), вызванная предыдущей терапией, которая еще не разрешилась до степени 0 или 1 (Общие критерии терминологии Национального института рака для нежелательных явлений, версия 5.0 (NCI CTCAE V5.0)) до первой дозы исследуемых препаратов.
13. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (NYHA класс II IV). Симптоматическая или плохо контролируемая аритмия. История врожденного синдрома удлиненного интервала QT или скорректированного интервала QTc > 500 мс (рассчитано по формуле Фридериции) во время скрининга.
14. Серьезная склонность к геморрагии или коагулопатия, или в настоящее время получает тромболитическую терапию.
15. Перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищ в анамнезе, кишечная непроходимость в анамнезе (включая неполную кишечную непроходимость, требующую парентерального питания), обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки, сопровождающаяся хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея в течение последние 6 месяцев.
16. Прием иммунодепрессантов в течение 4 недель до первой дозы, за исключением местных глюкокортикоидов, вводимых назальным, ингаляционным или другим местным путем, или системных глюкокортикоидов в физиологических дозах (не более 10 мг/сут преднизолона или эквивалентов), при временном применении глюкокортикоиды для профилактики аллергии или лечения одышки при таких заболеваниях, как бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких.
17. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы или запланированное получение живой аттенуированной вакцины в ходе исследования.
18. Получение серьезного хирургического вмешательства (трепанация черепа, торакотомия или лапаротомия) в течение 4 недель до первой дозы или наличие незаживающих ран, язв или переломов. Получение биопсии тканей или других незначительных хирургических вмешательств в течение 7 дней до первой дозы, за исключением венепункции и катетеризации для внутривенной инфузии.
19. Получение местного лечения рака печени в течение 4 недель до первой дозы.
20. Получение системного лечения традиционными китайскими лекарствами с онкологическими показаниями или иммуномодуляторами (включая тимозин, интерферон и интерлейкин, за исключением местного применения для контроля плевральной жидкости или асцита) в течение 2 недель до первой дозы.
21. Неконтролируемые/некорректируемые метаболические нарушения, другие незлокачественные заболевания органов, системные заболевания или вторичные заболевания, связанные с раком, которые потенциально могут вызвать относительно высокий медицинский риск и/или неопределенность оценки выживаемости, не подходящие для включения субъектов, по мнению исследователя; иные обстоятельства, не подходящие для включения испытуемых по мнению исследователя.
22. Другие злокачественные новообразования, диагностированные в течение 5 лет до первой дозы, за исключением радикально вылеченной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи и/или радикально резецированной карциномы in situ. Если другие злокачественные новообразования были диагностированы более чем за 5 лет до введения дозы, поражения печени следует подвергнуть патологоанатомическому или цитологическому диагностированию, даже если они соответствуют клиническим диагностическим критериям ГЦК согласно AASLD; могут быть зачислены лица с подтвержденным ГЦК.