Kombinovaná léčba HAIC, sintilimabu a bevacizumabu u pokročilého hepatocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií by měl být podepsán písemný informovaný souhlas 2. ECOG PS skóre 0-1 3. Histologicky/cytologicky potvrzený HCC nebo cirhóza splňující klinická diagnostická kritéria HCC podle Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD ) 4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C 5. Nově diagnostikovaní pacienti s HHC bez předchozí léčby nádoru 6. Child Pugh skóre ≤ 7. 7. Odhadované přežití > 12 týdnů 8. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST V1.1 9. Dostatečné funkce orgánů a kostní dřeně, přičemž laboratorní hodnoty do 7 dnů před zařazením splňují následující požadavky (žádné krevní složky, buněčné růstové faktory, albumin a další léky přes intravenózní nebo subkutánní podání je povoleno pro korekční léčbu během prvních 14 dnů po získání výsledků laboratorních testů). Konkrétní informace jsou následující:

1. Rutinní krevní test: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 × 109/l; hemoglobin (HGB) ≥ 9,0 g/dl.
2. Jaterní funkce: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 3 × horní hranice normy (ULN), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5 × ULN; sérový albumin ≥ 28 g/l; alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 5 × ULN.
3. Renální funkce: sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥ 50 ml/min (Cockcroft Gaultův vzorec); výsledky analýzy moči ukazující protein v moči < 2+; pacienti, jejichž výchozí výsledky analýzy moči ukazují bílkovinu v moči ≥ 2+, by měli podstoupit sběr moči za 24 hodin a výsledek kvantifikačního testu bílkovin v moči za 24 hodin by měl být nižší než 1 g.
4. Funkce koagulace krve: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

10. Pacientky ve fertilním věku nebo pacienti se sexuálními partnerkami ve fertilním věku by měli během léčby a 6 měsíců po poslední dávce používat účinná antikoncepční opatření.

Kritéria vyloučení:

1. Histologicky/cytologicky potvrzený fibrolamelární hepatocelulární karcinom, sarkomatoidní hepatocelulární karcinom a cholangiokarcinom.
2. Jaterní encefalopatie nebo transplantace jater v anamnéze.
3. Symptomatický pleurální výpotek, ascites a perikardiální výpotek, které vyžadují drenáž.
4. Akutní nebo chronická aktivní hepatitida B nebo C infekce; DNA viru hepatitidy B (HBV) > 2000 IU/ml nebo 104 kopií/ml; RNA viru hepatitidy C (HCV) > 103 kopií/ml; povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) a anti HCV protilátka pozitivní současně.
5. Přítomnost metastáz do centrálního nervového systému.
6. Přítomnost krvácivých příhod z jícnových nebo žaludečních varixů způsobených portální hypertenzí během posledních 6 měsíců. Přítomnost známých závažných (G3) křečových žil při endoskopii během 3 měsíců před první dávkou. Průkaz portální hypertenze (včetně nálezu splenomegalie v zobrazovacích studiích) s vysokým rizikem krvácení hodnocené zkoušejícím.
7. Přítomnost jakýchkoli život ohrožujících krvácivých příhod během posledních 3 měsíců, včetně potřeby transfuze, chirurgického zákroku nebo lokální léčby a kontinuální medikamentózní terapie.
8. Jakékoli arteriální/venózní tromboembolické příhody během 6 měsíců, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní mozkové ischemické příhody, plicní embolie, hluboké žilní trombózy nebo jakékoli jiné závažné tromboembolie v anamnéze. Přítomnost trombózy způsobené implantabilním žilním portem nebo katétrem nebo trombóza povrchových žil, bránící stabilní trombóze po konvenční antikoagulační léčbě. Profylaktické použití nízké dávky heparinu s nízkou molekulovou hmotností (např. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno.
9. Postižení jak hlavní portální žíly, tak levé a pravé větve nádorovým trombem portální žíly, nebo současně hlavního kmene a horní mezenterické žíly. Přítomnost nádorového trombu dolní duté žíly.
10. 10denní po sobě jdoucí dávkování aspirinu (> 325 mg/den) nebo jiných léků, např. dipyridamolu a klopidogrelu, o kterých je známo, že inhibují funkci krevních destiček během 2 týdnů před první dávkou.
11. Nekontrolovaná hypertenze (systolická vyšší než 140 mmHg nebo diastolická vyšší než 90 mmHg) po optimální lékařské léčbě, anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
12. Toxicita (s výjimkou alopecie, klinicky nevýznamných příhod a asymptomatických laboratorních abnormalit) způsobená předchozí terapií, která dosud neustoupila na stupeň 0 nebo 1 (společná terminologická kritéria Národního institutu pro rakovinu pro nežádoucí účinky V5.0 (NCI CTCAE V5.0)) před první dávkou studovaných léků.
13. Symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA třída II IV). Symptomatická nebo špatně kontrolovaná arytmie. Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo korigovaného QTc > 500 ms (vypočteno pomocí Fridericia vzorce) během screeningu.
14. Závažná hemoragická tendence nebo koagulopatie nebo v současné době podstupující trombolytickou léčbu.
15. Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle, anamnéza střevní obstrukce (včetně neúplné střevní obstrukce vyžadující parenterální výživu), rozsáhlá resekce střeva (parciální kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva doprovázená chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem uvnitř posledních 6 měsíců.
16. Příjem imunosupresiv během 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou lokálních glukokortikoidů podávaných nazální, inhalační nebo jinou topickou cestou, nebo systémových glukokortikoidů ve fyziologických dávkách (ne více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentů), zatímco dočasné použití jsou povoleny glukokortikoidy pro prevenci alergií nebo léčbu dušných příznaků takových onemocnění, jako je astma a chronická obstrukční plicní nemoc.
17. Příjem živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před první dávkou nebo plánované podání živé oslabené vakcíny během studie.
18. Příjem velkého chirurgického zákroku (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) do 4 týdnů před první dávkou nebo nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny. Příjem tkáňové biopsie nebo jiných menších chirurgických zákroků do 7 dnů před první dávkou, kromě venepunkce a katetrizace pro intravenózní infuzi.
19. Příjem lokální léčby rakoviny jater během 4 týdnů před první dávkou.
20. Příjem systémové léčby tradičními čínskými léky s rakovinovými indikacemi nebo imunomodulátory (včetně thymosinu, interferonu a interleukinu, s výjimkou lokálního použití pro kontrolu pleurální tekutiny nebo ascitu) během 2 týdnů před první dávkou.
21. Nekontrolované/neopravitelné metabolické poruchy, jiná nezhoubná orgánová onemocnění, systémová onemocnění nebo sekundární onemocnění související s rakovinou s potenciálem způsobit relativně vysoké zdravotní riziko a/nebo nejistoty hodnocení přežití nevhodné pro zařazení subjektu, jak posoudil zkoušející; jiné okolnosti nevhodné pro zařazení předmětu podle posouzení zkoušejícího.
22. Ostatní malignity diagnostikované do 5 let před první dávkou, s výjimkou radikálně léčeného bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ. Pokud byly během 5 let před podáním dávky diagnostikovány jiné malignity, jaterní léze by měly být stále podrobeny patologické nebo cytologické diagnóze, i když splňují klinická diagnostická kritéria pro HCC podle AASLD; mohou být zapsáni jedinci s potvrzeným HCC.