Terapia Combinada de HAIC, Sintilimabe e Bevacizumabe para Carcinoma Hepatocelular Avançado

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito deve ser assinado antes da implementação de qualquer procedimento relacionado ao estudo 2. Pontuações ECOG PS 0-1 3. CHC ou cirrose confirmados histologicamente/citologicamente que atendem aos critérios de diagnóstico clínico de CHC pela Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado (AASLD ) 4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estágio C 5. Pacientes HHC recém-diagnosticados sem qualquer tratamento anterior para o tumor 6. Escore de Child Pugh ≤ 7. 7. Sobrevida estimada > 12 semanas 8. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST V1.1 9. Funções de órgão e medula óssea suficientes, com os valores dos testes laboratoriais dentro de 7 dias antes da inscrição atendendo aos seguintes requisitos (sem componentes sanguíneos, fatores de crescimento celular, albumina e outras drogas via administração intravenosa ou subcutânea são permitidas para tratamento corretivo nos primeiros 14 dias após a obtenção dos resultados dos exames laboratoriais). As informações específicas são as seguintes:

1. Exame de sangue de rotina: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 109/L; hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL.
2. Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 3 × limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5 × LSN; albumina sérica ≥ 28 g/L; fosfatase alcalina (ALP) ≤ 5 × LSN.
3. Função renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina (CCr) ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft Gault); resultados de urinálise mostrando proteína na urina < 2+; pacientes cujos resultados basais de urinálise mostram proteína na urina ≥ 2+ devem ser submetidos à coleta de urina de 24 h e o resultado do teste de quantificação de proteína na urina de 24 h deve ser inferior a 1 g.
4. Função de coagulação sanguínea: razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN.

10. Pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva ou pacientes do sexo masculino com parceiras sexuais em idade reprodutiva devem tomar medidas contraceptivas eficazes durante todo o tratamento e 6 meses após a última dose.

Critério de exclusão:

1. Carcinoma hepatocelular fibrolamelar confirmado histologicamente/citologicamente, carcinoma hepatocelular sarcomatoide e colangiocarcinoma.
2. História de encefalopatia hepática ou transplante de fígado.
3. Derrame pleural sintomático, ascite e derrame pericárdico que requerem drenagem.
4. Infecção ativa aguda ou crônica por hepatite B ou C; DNA do vírus da hepatite B (HBV) > 2.000 UI/mL ou 104 cópias/mL; RNA do vírus da hepatite C (HCV) > 103 cópias/mL; antigénio de superfície da hepatite B (HbsAg) e anticorpo anti-HCV positivos simultaneamente.
5. Presença de metástase para o sistema nervoso central.
6. Presença de eventos hemorrágicos de varizes esofágicas ou gástricas causadas por hipertensão portal nos últimos 6 meses. Presença de varizes graves conhecidas (G3) na endoscopia até 3 meses antes da primeira dose. Evidência de hipertensão portal (incluindo o achado de esplenomegalia em estudos de imagem) com alto risco de sangramento avaliado pelo investigador.
7. Presença de qualquer evento hemorrágico com risco de vida nos últimos 3 meses, incluindo necessidade de transfusão, cirurgia ou tratamento local e terapia medicamentosa contínua.
8. Qualquer evento tromboembólico arterial/venoso dentro de 6 meses, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico cerebral transitório, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou qualquer outro histórico de tromboembolismo grave. Presença de porta venosa implantável ou trombose derivada de cateter, ou trombose venosa superficial, exceto trombose estável após o tratamento de anticoagulação convencional. O uso profilático de heparina de baixo peso molecular em dose baixa (por exemplo, enoxaparina 40 mg/dia) é permitido.
9. Envolvimento da veia porta principal e dos ramos esquerdo e direito por trombo tumoral da veia porta, ou do tronco principal e da veia mesentérica superior simultaneamente. Presença de trombo tumoral de veia cava inferior.
10. Uma dose consecutiva de 10 dias de aspirina (> 325 mg/dia) ou outros medicamentos, por exemplo, dipiridamol e clopidogrel, conhecidos por inibir a função plaquetária dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
11. Hipertensão não controlada (sistólica maior que 140 mmHg ou diastólica maior que 90 mmHg) após o tratamento médico ideal, história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
12. Toxicidade (excluindo alopecia, eventos não clinicamente significativos e anormalidades laboratoriais assintomáticas) causada por terapia anterior que ainda não foi resolvida para grau 0 ou 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events V5.0 (NCI CTCAE V5.0)) antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
13. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA Classe II IV). Arritmia sintomática ou mal controlada. História de síndrome do QT longo congênito ou QTc corrigido > 500 ms (calculado pela fórmula de Fridericia) durante a triagem.
14. Tendência hemorrágica grave ou coagulopatia, ou atualmente recebendo terapia trombolítica.
15. História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula, história de obstrução intestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta requerendo nutrição parenteral), ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado acompanhada de diarreia crônica), doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarreia crônica dentro últimos 6 meses.
16. Recebimento de imunossupressores até 4 semanas antes da primeira dose, excluindo glicocorticóides locais administrados por via nasal, inalatória ou outras vias tópicas, ou glicocorticóides sistêmicos de doses fisiológicas (não mais que 10 mg/dia de prednisona ou equivalentes), enquanto o uso temporário de glicocorticóides para prevenir alergias ou tratar sintomas dispneicos de doenças como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica são permitidos.
17. Recebimento de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose ou planejado para receber uma vacina viva atenuada durante o estudo.
18. Recebimento de cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose ou com feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas. Recebimento de biópsia de tecido ou outras pequenas cirurgias até 7 dias antes da primeira dose, exceto punção venosa e cateterismo para infusão intravenosa.
19. Recebimento de tratamento local para câncer de fígado dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
20. Recebimento de tratamento sistêmico com medicamentos tradicionais chineses com indicações de câncer ou imunomoduladores (incluindo timosina, interferon e interleucina, exceto uso local para controle de líquido pleural ou ascite) dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
21. Distúrbios metabólicos não controlados/incorrigíveis, outras doenças orgânicas não malignas, doenças sistêmicas ou doenças secundárias relacionadas ao câncer com potencial para causar um risco médico relativamente alto e/ou incertezas na avaliação da sobrevida inadequadas para inscrição do sujeito, conforme julgado pelo investigador; outras circunstâncias inadequadas para a inscrição do sujeito, conforme julgado pelo investigador.
22. Outras malignidades diagnosticadas dentro de 5 anos antes da primeira dose, excluindo carcinoma basocelular da pele radicalmente tratado, carcinoma espinocelular da pele e/ou carcinoma radicalmente ressecado in situ. Se outras malignidades foram diagnosticadas mais de 5 anos antes da dose, as lesões hepáticas ainda devem ser submetidas a diagnóstico patológico ou citológico, mesmo que atendam aos critérios de diagnóstico clínico para CHC pela AASLD; indivíduos com CHC confirmado podem ser inscritos.