Przeciwciało RANKL dla ostrej neuro-osteoartropatii Charcota (DANCN-CKD)

Uczestnicy uczęszczający do ambulatoryjnej placówki leczenia stopy cukrzycowej szpitala trzeciego stopnia w północnych Indiach zostali poddani ocenie pod kątem aktywnej CN. Aktywną CN stopy rozważano w obecności zlokalizowanego rumienia, obrzęku i różnicy temperatur większej niż 20°C w porównaniu z podobną lokalizacją na stopie przeciwnej. U uczestników zdiagnozowano „aktywną przewlekłą” CN, jeśli spełnili wymagania dla aktywnej CN w kontekście deformacji stóp sugerujących przewlekłą CN (deformacja dna wahacza). Osoby z cukrzycą zgłaszaną przez samych siebie lub te, które były już leczone z powodu cukrzycy, z szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR) <60 ml/min/m2 (równanie CKD-EPI) i ponad 500 mg białka w moczu/24 godziny były uważa się za cierpiącego na cukrzycową CKD. Pacjenci z czynną chorobą owrzodzenia podudzia, nieaktywną stopą Charcota, chorobą naczyń obwodowych (wskaźnik kostka-ramię ABI <0,9), wcześniejszą ekspozycją na leki wpływające na metabolizm kostny, zwłaszcza bisfosfoniany, teryparatyd, denosumab lub steroidy, w ciągu ostatnich 12 miesięcy, hipokalcemią, czynną chorobą nowotworową, CKD na wykluczono dializy oraz kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską i jej poprawkami, wytycznymi Międzynarodowej Konferencji w sprawie Harmonizacji Dobrej Praktyki Klinicznej oraz obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Wszyscy uczestnicy przedstawili podpisaną, w pełni świadomą zgodę, a protokół badania został zatwierdzony przez instytucjonalną Komisję Etyki nr ref. INT/IEC/SPE-1664.

Temperaturę stóp określono za pomocą termometru skórnego na podczerwień [(FLIR Systems Inc, Orlando, USA) z rozdzielczością pikseli 4800 (80*60), czułością termiczną 0,15 C i zakresem wykrywania od -20 C do 250 C] po 30 minutach od zdjęcia obuwia lub gipsu. W celu potwierdzenia diagnozy aktywnej CN (skaner 3T Siemens MagnetromVerio) zastosowano zdjęcie rentgenowskie i/lub rezonans magnetyczny (MRI). Zajęty obszar stopy sklasyfikowano anatomicznie pod względem wzoru zajęcia, stosując klasyfikację Sandersa-Frykberga. Udokumentowano informacje kliniczne, w tym czas trwania objawów, czas trwania cukrzycy, współistniejące powikłania mikronaczyniowe i makronaczyniowe. Kompleksowe testy neurologiczne obejmowały próg percepcji wibracji (VPT > 25 mV uznano za nieprawidłowy) za pomocą biothesiometru-wibrometru-VPT1 (Diabetik Foot Care, Madras Engineering Service, Indie), percepcję 10-gramowego monofilamentu w 5 standardowych miejscach podeszwowych oraz odruch kostkowy.

Interwencje:

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:2 do otrzymywania albo iniekcji 60 g denosumabu (grupa A) albo równej objętości soli fizjologicznej (grupa B) podskórnie w brzuch jako pojedynczą dawkę (denosumab i sól fizjologiczna były dostarczane w podobnie wyglądającej strzykawce). Badacz podający leczenie, radiolog i pacjent nie byli świadomi przydziału leczenia. Wszystkim uczestnikom zapewniono konwencjonalny, niechodzący, nieusuwalny odlew gipsowy z włókna szklanego (TCC) poniżej kolana, niezależnie od przydziału grupy do odciążenia.

Procedury:

Uczestnicy odwiedzili miejsce badania początkowo podczas badań przesiewowych, randomizacji, a następnie cztery razy w tygodniu w celu monitorowania temperatury stóp. Podczas wizyty randomizacyjnej pobrano próbki krwi na HbA1c, funkcje nerek, wapń, fosforany i witaminę D. Średnio z trzech odczytów temperatury w dotkniętym chorobą miejscu stopy i odnotowywano różnicę temperatur (0°C). Badany lek lub placebo były podawane przez zaślepionego badacza i zapewniono TCC. Następnie podczas 4-tygodniowych wizyt kontrolnych zdejmowano gips na 30 minut i notowano różnicę temperatury skóry (średnia z trzech odczytów). Zmianę opatrunku gipsowego wykonywano co najmniej cztery tygodnie w tygodniu, aby uniknąć efektu „tłokowania” spowodowanego zmniejszeniem obrzęku do czasu uzyskania remisji klinicznej. Pacjenci z niedoborem witaminy D (25(OH)D3<30 ng/ml otrzymywali cotygodniową doustną cholekalcyferol w dawce 60 000 IU przez 8 tygodni, a następnie co miesiąc do końca obserwacji.

Za „remisję kliniczną” czynnej CN uznano różnicę temperatur <2°C między stopą dotkniętą chorobą a podobnym miejscem na drugiej stopie udokumentowaną dwukrotnie (w odstępie 4 tygodni) wraz z brakiem objawów stanu zapalnego.

Po klinicznej remisji aktywnej CN TCC należy przerwać, a uczestnicy otrzymali chodziki odlewane lub obuwie dostosowane do indywidualnych potrzeb. Następnie należy wykonać badanie stóp w celu monitorowania nawrotu CN (ocena ciepłoty stopy), występowania deformacji lub owrzodzeń (badanie kliniczne), nowo powstałych złamań (ocena radiologiczna) lub amputacji przez co najmniej 12 miesięcy po remisji .