Przeszczep wysp trzustkowych komórkami T-Reg biorcy lub terapia szpiku kostnego zmarłego dawcy

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 70 lat.
• Możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Stabilny psychicznie i zdolny do przestrzegania procedur protokołu badania.
• Historia kliniczna zgodna z T1D z początkiem choroby w wieku < 45 lat, insulinozależność od ≥ 5 lat w momencie włączenia do badania lub suma wieku pacjenta i czasu trwania cukrzycy insulinozależnej ≥ 28.
• Brak stymulowanego peptydu C (< 0,3 ng/ml) w odpowiedzi na test tolerancji posiłku mieszanego mierzony po 60 i 90 minutach od rozpoczęcia spożycia
• Zaangażowanie w intensywne leczenie cukrzycy definiowane jako samokontrola glikemii nie mniejsza niż średnio trzy razy dziennie uśredniona w każdym tygodniu i poprzez podawanie trzech lub więcej wstrzyknięć insuliny każdego dnia lub terapię za pomocą pompy insulinowej. Takie zarządzanie musi być prowadzone pod kierunkiem endokrynologa, diabetologa lub specjalisty od cukrzycy z co najmniej 3 ocenami klinicznymi w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Co najmniej dwa epizody ciężkiej hipoglikemii w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Zmniejszona świadomość hipoglikemii określona przez wynik 4 lub więcej w skali Clarke'a LUB wynik HYPO większy lub równy 90. percentylowi (1047) w okresie przesiewowym iw ciągu ostatnich 6 miesięcy przed randomizacją.
• Kobiety w wieku rozrodczym mogą zostać włączone do badania, jeśli test ciążowy da wynik negatywny i wyrażą zgodę na stosowanie 2 form antykoncepcji od badania przesiewowego do końca badania. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 form antykoncepcji od badania przesiewowego do końca badania, jeśli ich partnerki są w wieku rozrodczym.

• Dopuszczalne metody kontroli urodzeń, które muszą być stosowane łącznie, to:

  • doustne środki antykoncepcyjne i prezerwatywa (należy stosować złożone doustne środki antykoncepcyjne zawierające progestagen drugiej generacji (lewonorgestrel) i <30 μg estrogenu),
  • wkładka domaciczna i prezerwatywa,
  • Diafragma ze środkiem plemnikobójczym i prezerwatywą
• Uczestnik musi przejść szkolenie w zakresie obsługi pompy Tandem X2 z technologią Control IQ prowadzone przez certyfikowanego edukatora diabetologicznego lub lekarza. Pacjenci muszą ukończyć co najmniej 2-godzinne szkolenie ku zadowoleniu edukatora i wykazać się biegłością i zrozumieniem w jego stosowaniu, zgodnie z oceną edukatora.
• Pacjenci po wcześniejszym przeszczepieniu nerki przyjmujący leki immunosupresyjne kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają wszystkie powyższe kryteria kwalifikacji z wyłączeniem konieczności nieświadomości hipoglikemii. Pacjenci nie powinni być kandydatami do przeszczepu trzustki narządu miąższowego ani nie powinni odrzucić opcji chirurgicznej.
• Kryteria wyłączenia:
• Wskaźnik masy ciała (BMI) >30 kg/m2 lub masa ciała pacjenta ≤50kg.
• Zapotrzebowanie na insulinę >1,0 j.m./kg/dobę lub <15 j./dobę. 3. HbA1c >10%.
• Leczenie jakimkolwiek lekiem przeciwcukrzycowym innym niż insulina w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego
• Nieleczona proliferacyjna retinopatia cukrzycowa.
• Ciśnienie krwi: SBP >180 mmHg lub DBP >100 mmHg przy optymalnym leczeniu.
• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m2.
• Obecność lub historia makroalbuminurii (>500 mg/g kreatyniny).
• Obecność lub historia przeciwciał anty-HLA reagujących z panelem > 50%. Negatywne dopasowanie krzyżowe za pomocą cytometrii przepływowej i brak DSA dla dawcy narządu za pomocą standardowych metod.
• Dla kobiet: pozytywny wynik testu ciążowego, aktualnie karmiące piersią lub niechęć do stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych w czasie trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu badania. Dla uczestników płci męskiej: zamiar posiadania potomstwa w trakcie trwania badania lub w ciągu 4 miesięcy po jego przerwaniu lub niechęć do stosowania skutecznych metod antykoncepcji
• Obecność czynnej infekcji, w tym zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C, HIV lub gruźlicy (TB). Pacjenci z laboratoryjnymi dowodami czynnej infekcji są wykluczeni nawet w przypadku braku klinicznych dowodów na aktywną infekcję.
• Negatywny test przesiewowy w kierunku wirusa Epsteina-Barra (EBV) przez oznaczenie IgG.
• Inwazyjne zakażenie aspergillus, histoplazmoza lub kokcydioidomikoza w ciągu jednego roku przed włączeniem do badania.
• Każda historia nowotworu złośliwego, z wyjątkiem całkowicie wyciętego raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry.
• Znane aktywne nadużywanie alkoholu lub substancji.
• Wyjściowa Hb poniżej dolnej granicy normy; neutropenia (<1500/7 l) lub małopłytkowość (płytki krwi <100 000/7 l).
• Każda koagulopatia lub stan chorobowy wymagający długotrwałego leczenia przeciwkrzepliwego (np. warfaryną) po przeszczepie wysp trzustkowych (leczenie małymi dawkami aspiryny jest dozwolone) lub u pacjentów z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR) >1,5.

• Ciężka współistniejąca choroba serca charakteryzująca się jednym z poniższych stanów:

  • niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy).
  • dowody na niemożliwe do skorygowania niedokrwienie w czynnościowym badaniu serca w ciągu ostatniego roku.
  • frakcja wyrzutowa lewej komory <30%.
• Trwałe podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby w momencie włączenia do badania. Trwałe stężenie transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej w surowicy (SGOT [AST]), transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT [ALT]) lub bilirubina całkowita z wartościami > 1,5-krotnie przekraczającymi górną granicę normy wyklucza pacjenta.
• Ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki.
• Leczenie jakimkolwiek lekiem przeciwcukrzycowym innym niż insulina w ciągu 4 tygodni od włączenia.
• Stosowanie jakichkolwiek badanych środków w ciągu 4 lub więcej tygodni od włączenia, w zależności od farmakokinetyki badanego środka i trwałości zmian związanych z leczeniem funkcji immunologicznych lub regulacji glikemii.
• Podanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 2 miesięcy od włączenia.
• Każdy stan chorobowy, który w opinii badacza zakłóci bezpieczny udział w badaniu.
• Poprzedni przeszczep wysepki.
• Historia nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub słabego wsparcia społecznego.
• Osoby z selektywnymi niedoborami IgA (poziom IgA poniżej 15 mg/dL), które mają znane przeciwciała przeciwko IgA.