Trasplante de islotes con células T-Reg receptoras o terapia de médula ósea vertebral de donante fallecido

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos y femeninos de 18 a 70 años de edad.
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Mentalmente estable y capaz de cumplir con los procedimientos del protocolo de estudio.
• Antecedentes clínicos compatibles con DT1 con inicio de la enfermedad a < 45 años de edad, dependencia de insulina durante ≥ 5 años en el momento de la inscripción, o una suma de la edad del paciente y la duración de la diabetes dependiente de insulina de ≥ 28.
• Ausencia de péptido C estimulado (< 0,3 ng/mL) en respuesta a una prueba de tolerancia a comidas mixtas medida a los 60 y 90 minutos después del inicio del consumo
• La participación en el control intensivo de la diabetes se define como el autocontrol de los valores de glucosa no menos de una media de tres veces al día promediados durante cada semana y mediante la administración de tres o más inyecciones de insulina al día o terapia con bomba de insulina. Dicho manejo debe estar bajo la dirección de un endocrinólogo, diabetólogo o especialista en diabetes con al menos 3 evaluaciones clínicas durante los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• Al menos dos episodios de hipoglucemia grave en los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• Reducción de la conciencia de la hipoglucemia definida por una puntuación de Clarke de 4 o más O una puntuación HYPO mayor o igual al percentil 90 (1047) durante el período de selección y en los últimos 6 meses antes de la aleatorización.
• Las mujeres en edad fértil pueden inscribirse si una prueba de embarazo es negativa y aceptan el uso de 2 formas de anticoncepción desde la selección hasta el final del estudio. Los hombres deben aceptar usar 2 formas de anticoncepción desde la selección hasta el final del estudio si sus parejas están en edad fértil.

• Los métodos aceptables de control de la natalidad que deben usarse juntos son:

  • Anticonceptivos orales y condones (se deben utilizar anticonceptivos orales combinados que contengan progestina de segunda generación (levonorgestrel) y <30 μg de estrógeno),
  • DIU y preservativo,
  • Diafragma con espermicida y preservativo
• El sujeto debe completar la capacitación sobre cómo usar la bomba Tandem X2 con tecnología Control IQ por parte de un médico o educador en diabetes certificado. Los pacientes deben completar al menos 2 horas de capacitación a satisfacción del educador y demostrar competencia y comprensión en su uso a juicio del educador.
• Los pacientes con trasplante de riñón previo que toman medicamentos inmunosupresores son elegibles siempre que cumplan con todos los criterios de elegibilidad anteriores, excluyendo la necesidad de no ser conscientes de la hipoglucemia. Los pacientes no deben ser candidatos para un trasplante de páncreas de órgano sólido o haber rechazado la opción quirúrgica.
• Criterio de exclusión:
• Índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2 o peso del paciente ≤ 50 kg.
• Requerimiento de insulina de >1,0 UI/kg/día o <15 U/día. 3. HbA1c >10%.
• Tratamiento con cualquier medicamento antidiabético que no sea insulina dentro de las 4 semanas previas a la selección
• Retinopatía diabética proliferativa no tratada.
• Presión Arterial: PAS >180 mmHg o PAD >100 mmHg en tratamiento óptimo.
• Tasa de filtración glomerular estimada < 50 ml/min/1,73 m2.
• Presencia o antecedentes de macroalbuminuria (>500 mg/g de creatinina).
• Presencia o antecedentes de anticuerpos anti-HLA reactivos al panel > 50 %. Prueba cruzada negativa por citometría de flujo y sin DSA con el donante de órganos por métodos estándar.
• Para sujetos femeninos: prueba de embarazo positiva, actualmente amamantando o falta de voluntad para usar medidas anticonceptivas efectivas durante la duración del estudio y 4 meses después de la interrupción. Para participantes masculinos: intención de procrear durante la duración del estudio o dentro de los 4 meses posteriores a la interrupción o falta de voluntad para usar medidas anticonceptivas efectivas
• Presencia de infección activa que incluye hepatitis B, hepatitis C, VIH o tuberculosis (TB). Los sujetos con evidencia de laboratorio de infección activa se excluyen incluso en ausencia de evidencia clínica de infección activa.
• Pantalla negativa para el virus de Epstein-Barr (EBV) por determinación de IgG.
• Infección invasiva por aspergillus, histoplasmosis o coccidioidomicosis en el año anterior a la inscripción en el estudio.
• Cualquier antecedente de malignidad, excepto carcinoma escamoso o de células basales de la piel completamente resecado.
• Abuso activo conocido de alcohol o sustancias.
• Hb basal por debajo de los límites inferiores de la normalidad; neutropenia (<1,500/7L) o trombocitopenia (plaquetas <100,000/7L).
• Cualquier coagulopatía o condición médica que requiera terapia anticoagulante a largo plazo (p. ej., warfarina) después del trasplante de islotes (se permite el tratamiento con dosis bajas de aspirina) o pacientes con una razón internacional normalizada (INR) >1.5.

• Enfermedad cardíaca grave coexistente, caracterizada por cualquiera de estas condiciones:

  • Infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses).
  • evidencia de isquemia incorregible en el examen cardíaco funcional en el último año.
  • fracción de eyección del ventrículo izquierdo <30%.
• Elevación persistente de las pruebas de función hepática en el momento del ingreso al estudio. La transaminasa glutámico-oxalacética sérica persistente (SGOT [AST]), la transaminasa glutamato piruvato sérica (SGPT [ALT]) o la bilirrubina total, con valores > 1,5 veces los límites superiores normales excluirán a un paciente.
• Pancreatitis aguda o crónica.
• Tratamiento con cualquier medicamento antidiabético que no sea insulina dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Uso de cualquier agente en investigación dentro de las 4 o más semanas posteriores a la inscripción, según la farmacocinética del agente en investigación y la durabilidad de los cambios con el tratamiento en la función inmunitaria o la regulación glucémica.
• Administración de vacunas vivas atenuadas dentro de los 2 meses posteriores a la inscripción.
• Cualquier condición médica que, en opinión del investigador, interfiera con la participación segura en el ensayo.
• Un trasplante de islotes previo.
• Antecedentes de falta de adherencia médica o escaso apoyo social.
• Individuos con deficiencias selectivas de IgA (nivel de IgA inferior a 15 mg/dL) que tienen anticuerpos conocidos contra IgA.