Trapianto di isole con cellule T-Reg del ricevente o Terapia del midollo osseo vertebrale del donatore deceduto

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 70 anni.
• Capacità di fornire il consenso informato scritto.
• Mentalmente stabile e in grado di rispettare le procedure del protocollo di studio.
• Anamnesi clinica compatibile con T1D con insorgenza della malattia a <45 anni di età, insulino-dipendenza da ≥ 5 anni al momento dell'arruolamento o somma dell'età del paziente e della durata del diabete insulino-dipendente ≥ 28.
• Assenza di peptide C stimolato (< 0,3 ng/mL) in risposta a un test di tolleranza del pasto misto misurato a 60 e 90 minuti dopo l'inizio del consumo
• Coinvolgimento nella gestione intensiva del diabete definita come automonitoraggio dei valori glicemici non inferiore a una media di tre volte al giorno calcolata in media su ogni settimana e dalla somministrazione di tre o più iniezioni di insulina ogni giorno o terapia con microinfusore. Tale gestione deve essere sotto la direzione di un endocrinologo, diabetologo o specialista del diabete con almeno 3 valutazioni cliniche durante i 12 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.
• Almeno due episodi di grave ipoglicemia nei 12 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.
• Ridotta consapevolezza dell'ipoglicemia come definita da un punteggio Clarke di 4 o più OPPURE un punteggio HYPO maggiore o uguale al 90° percentile (1047) durante il periodo di screening e negli ultimi 6 mesi prima della randomizzazione.
• Le donne in età fertile possono essere arruolate se un test di gravidanza è negativo e acconsentono all'uso di 2 forme di contraccezione dallo screening alla fine dello studio. I maschi devono accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione dallo screening alla fine dello studio se i loro partner sono in età fertile.

• Metodi accettabili di controllo delle nascite che devono essere usati insieme sono:

  • Contraccettivo orale e preservativo (dovrebbero essere utilizzati contraccettivi orali combinati contenenti il ​​progestinico di seconda generazione (levonorgestrel) e <30 μg di estrogeni),
  • IUD e preservativo,
  • Diaframma con spermicida e preservativo
• Il soggetto deve completare la formazione su come utilizzare la pompa Tandem X2 con tecnologia Control IQ da parte di un educatore o medico certificato per il diabete. I pazienti devono completare almeno 2 ore di formazione con soddisfazione dell'educatore e mostrare competenza e comprensione nel suo utilizzo secondo il giudizio dell'educatore.
• I pazienti con precedente trapianto di rene in trattamento con farmaci immunosoppressori sono ammissibili a condizione che soddisfino tutti i criteri di ammissibilità di cui sopra escludendo la necessità di inconsapevolezza dell'ipoglicemia. I pazienti non devono essere candidati al trapianto di pancreas di organi solidi o aver rifiutato l'opzione chirurgica.
• Criteri di esclusione:
• Indice di massa corporea (BMI) >30 kg/m2 o peso del paziente ≤50 kg.
• Fabbisogno di insulina >1,0 UI/kg/giorno o <15 U/giorno. 3. HbA1c >10%.
• Trattamento con qualsiasi farmaco antidiabetico diverso dall'insulina entro 4 settimane dallo screening
• Retinopatia diabetica proliferativa non trattata.
• Pressione sanguigna: PAS >180 mmHg o PAD >100 mmHg con trattamento ottimale.
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata di <50 ml/min/1,73 m2.
• Presenza o anamnesi di macroalbuminuria (>500 mg/g di creatinina).
• Presenza o anamnesi di anticorpi anti-HLA reattivi al pannello >50%. Cross-match negativo mediante citometria a flusso e assenza di DSA al donatore di organi con metodi standard.
• Per soggetti di sesso femminile: test di gravidanza positivo, attualmente in allattamento o riluttanza a utilizzare misure contraccettive efficaci per la durata dello studio e 4 mesi dopo l'interruzione. Per i partecipanti di sesso maschile: intenzione di procreare durante la durata dello studio o entro 4 mesi dopo l'interruzione o riluttanza a utilizzare misure contraccettive efficaci
• Presenza di infezione attiva inclusa epatite B, epatite C, HIV o tubercolosi (TB). I soggetti con evidenza di laboratorio di infezione attiva sono esclusi anche in assenza di evidenza clinica di infezione attiva.
• Screening negativo per il virus di Epstein-Barr (EBV) mediante determinazione delle IgG.
• Infezione invasiva da aspergillus, istoplasmosi o coccidioidomicosi entro un anno prima dell'arruolamento nello studio.
• Qualsiasi storia di malignità ad eccezione del carcinoma a cellule squamose o basocellulari completamente resecato della pelle.
• Abuso attivo noto di alcol o sostanze.
• Hb basale al di sotto dei limiti inferiori della norma; neutropenia (<1.500/7L) o trombocitopenia (piastrine <100.000/7L).
• Qualsiasi coagulopatia o condizione medica che richieda una terapia anticoagulante a lungo termine (ad es. Warfarin) dopo il trapianto di isole pancreatiche (è consentito il trattamento con aspirina a basso dosaggio) o pazienti con un rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5.

• Grave malattia cardiaca coesistente, caratterizzata da una qualsiasi di queste condizioni:

  • infarto miocardico recente (negli ultimi 6 mesi).
  • evidenza di ischemia non correggibile all'esame cardiaco funzionale nell'ultimo anno.
  • frazione di eiezione ventricolare sinistra <30%.
• Aumento persistente dei test di funzionalità epatica al momento dell'ingresso nello studio. Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica persistente (SGOT [AST]), glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT [ALT]) o bilirubina totale, con valori > 1,5 volte i limiti superiori normali escluderanno un paziente.
• Pancreatite acuta o cronica.
• Trattamento con qualsiasi farmaco antidiabetico diverso dall'insulina entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 4 o più settimane dall'arruolamento, a seconda della farmacocinetica dell'agente sperimentale e della durata dei cambiamenti con il trattamento nella funzione immunitaria o nella regolazione glicemica.
• Somministrazione di vaccini vivi attenuati entro 2 mesi dall'arruolamento.
• Qualsiasi condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirà con la partecipazione sicura allo studio.
• Un precedente trapianto di isole.
• Storia di non aderenza medica o scarso supporto sociale.
• Individui con deficit selettivi di IgA (livello di IgA inferiore a 15 mg/dL) che hanno anticorpi anti-IgA noti.