Transplante de ilhotas com células T-Reg receptoras ou terapia de medula óssea vertebral de doador falecido

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino e feminino de 18 a 70 anos de idade.
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito.
• Mentalmente estável e capaz de cumprir os procedimentos do protocolo do estudo.
• História clínica compatível com DM1 com início da doença < 45 anos de idade, dependência de insulina por ≥ 5 anos no momento da inscrição, ou uma soma da idade do paciente e duração do diabetes dependente de insulina ≥ 28.
• Ausência de peptídeo C estimulado (< 0,3 ng/mL) em resposta a um teste de tolerância à refeição mista medido aos 60 e 90 minutos após o início do consumo
• Envolvimento no controle intensivo do diabetes definido como automonitoramento dos valores de glicose não inferior a uma média de três vezes por dia, em média, a cada semana e pela administração de três ou mais injeções de insulina por dia ou terapia com bomba de insulina. Tal manejo deve estar sob a direção de um endocrinologista, diabetologista ou especialista em diabetes com pelo menos 3 avaliações clínicas durante os 12 meses anteriores à inscrição no estudo.
• Pelo menos dois episódios de hipoglicemia grave nos 12 meses anteriores à inscrição no estudo.
• Consciência reduzida de hipoglicemia, conforme definido por um escore de Clarke de 4 ou mais OU um escore HYPO maior ou igual ao percentil 90 (1047) durante o período de triagem e nos últimos 6 meses antes da randomização.
• As mulheres com potencial para engravidar podem ser inscritas se um teste de gravidez for negativo e concordarem com o uso de 2 formas de contracepção desde a triagem até o final do estudo. Os homens devem concordar em usar 2 formas de contracepção desde a triagem até o final do estudo se suas parceiras tiverem potencial para engravidar.

• Métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade que devem ser usados ​​juntos são:

  • Anticoncepcional oral e preservativo (contraceptivos orais combinados contendo progestágeno de segunda geração (levonorgestrel) e <30 μg de estrogênio devem ser utilizados),
  • DIU e camisinha,
  • Diafragma com espermicida e preservativo
• O indivíduo deve concluir o treinamento sobre como usar a bomba Tandem X2 com tecnologia Control IQ por um médico ou educador de diabetes certificado. Os pacientes devem completar pelo menos 2 horas de treinamento para a satisfação do educador e mostrar proficiência e compreensão em seu uso, conforme julgado pelo educador.
• Pacientes com transplante renal prévio em uso de medicamentos imunossupressores são elegíveis desde que atendam a todos os critérios de elegibilidade acima, excluindo a necessidade de desconhecimento da hipoglicemia. Os pacientes não devem ser candidatos a transplante de pâncreas de órgão sólido ou ter recusado a opção cirúrgica.
• Critério de exclusão:
• Índice de massa corporal (IMC) >30 kg/m2 ou peso do paciente ≤50kg.
• Necessidade de insulina >1,0 UI/kg/dia ou <15 U/dia. 3. HbA1c >10%.
• Tratamento com qualquer medicamento antidiabético que não seja insulina dentro de 4 semanas após a triagem
• Retinopatia diabética proliferativa não tratada.
• Pressão arterial: PAS >180 mmHg ou PAD >100 mmHg no tratamento ideal.
• Taxa de filtração glomerular estimada de <50 mL/min/1,73m2.
• Presença ou história de macroalbuminúria (>500mg/g de creatinina).
• Presença ou história de anticorpos anti-HLA reativos ao painel >50%. Correspondência cruzada negativa por citometria de fluxo e sem DSA para doador de órgãos por métodos padrão.
• Para mulheres: teste de gravidez positivo, amamentação atual ou falta de vontade de usar medidas contraceptivas eficazes durante o estudo e 4 meses após a descontinuação. Para participantes do sexo masculino: intenção de procriar durante a duração do estudo ou dentro de 4 meses após a descontinuação ou falta de vontade de usar medidas eficazes de contracepção
• Presença de infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C, HIV ou tuberculose (TB). Indivíduos com evidência laboratorial de infecção ativa são excluídos mesmo na ausência de evidência clínica de infecção ativa.
• Triagem negativa para vírus Epstein-Barr (EBV) por determinação de IgG.
• Infecção invasiva por aspergillus, histoplasmose ou coccidioidomicose dentro de um ano antes da inscrição no estudo.
• Qualquer história de malignidade, exceto carcinoma escamoso ou basocelular completamente ressecado da pele.
• Álcool ativo conhecido ou abuso de substâncias.
• Hb basal abaixo dos limites inferiores do normal; neutropenia (<1.500/7L) ou trombocitopenia (plaquetas <100.000/7L).
• Qualquer coagulopatia ou condição médica que exija terapia anticoagulante de longo prazo (por exemplo, varfarina) após transplante de ilhotas (tratamento com aspirina em baixa dose é permitido) ou pacientes com razão normalizada internacional (INR) > 1,5.

• Doença cardíaca coexistente grave, caracterizada por qualquer uma destas condições:

  • infarto do miocárdio recente (nos últimos 6 meses).
  • evidência de isquemia incorrigível no exame cardíaco funcional no último ano.
  • fração de ejeção do ventrículo esquerdo <30%.
• Elevação persistente dos testes de função hepática no momento da entrada no estudo. Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica persistente (SGOT [AST]), glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT [ALT]) ou bilirrubina total, com valores > 1,5 vezes os limites superiores normais, excluirá um paciente.
• Pancreatite aguda ou crônica.
• Tratamento com qualquer medicamento antidiabético que não seja insulina dentro de 4 semanas após a inscrição.
• Uso de qualquer agente experimental dentro de 4 ou mais semanas após a inscrição, dependendo da farmacocinética do agente experimental e da durabilidade das alterações com o tratamento na função imunológica ou na regulação glicêmica.
• Administração de vacina(s) viva(s) atenuada(s) dentro de 2 meses após a inscrição.
• Qualquer condição médica que, na opinião do investigador, interfira na participação segura no estudo.
• Um transplante de ilhotas anterior.
• História de não adesão médica ou apoio social deficiente.
• Indivíduos com deficiências seletivas de IgA (nível de IgA inferior a 15 mg/dL) que tenham conhecido anticorpo contra IgA.