Ötransplantation med mottagarens T-Reg-celler eller avliden donator Vertebral benmärgsterapi

Inklusionskriterier:

• Manliga och kvinnliga patienter i åldern 18 till 70 år.
• Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Mentalt stabil och kan följa procedurerna i studieprotokollet.
• Klinisk historia kompatibel med T1D med sjukdomsdebut vid < 45 års ålder, insulinberoende i ≥ 5 år vid tidpunkten för inskrivningen, eller en summa av patientens ålder och insulinberoende diabetesvaraktighet på ≥ 28.
• Frånvaro av stimulerad C-peptid (< 0,3 ng/ml) som svar på ett toleranstest för blandad måltid mätt 60 och 90 minuter efter konsumtionsstart
• Deltagande i intensiv diabetesbehandling definierat som självövervakning av glukosvärden inte mindre än ett medelvärde av tre gånger varje dag i genomsnitt över varje vecka och genom administrering av tre eller fler insulininjektioner varje dag eller insulinpumpsterapi. Sådan hantering måste ske under ledning av en endokrinolog, diabetolog eller diabetesspecialist med minst 3 kliniska utvärderingar under de 12 månaderna före studieregistreringen.
• Minst två episoder av allvarlig hypoglykemi under de 12 månaderna före studieregistreringen.
• Minskad medvetenhet om hypoglykemi som definieras av ett Clarke-poäng på 4 eller mer ELLER ett HYPO-poäng större än eller lika med 90:e percentilen (1047) under screeningsperioden och inom de senaste 6 månaderna före randomisering.
• Kvinnor i fertil ålder kan registreras om ett graviditetstest är negativt, och de går med på att använda två former av preventivmedel från screening till slutet av studien. Män måste gå med på att använda två former av preventivmedel från screening till slutet av studien om deras partner är i fertil ålder.

• Acceptabla metoder för preventivmedel som måste användas tillsammans är:

  • Oralt preventivmedel och kondom (kombinationsp-piller som innehåller andra generationens gestagen (levonorgestrel) och <30 μg östrogen bör användas),
  • spiral och kondom,
  • Diafragma med spermiedödande medel och kondom
• Försökspersonen måste genomgå utbildning i hur man använder Tandem X2-pumpen med Control IQ-teknologi av en certifierad diabetespedagog eller läkare. Patienterna måste genomföra minst 2 timmars utbildning till pedagogens tillfredsställelse och visa skicklighet och förståelse i användningen enligt bedömningen av pedagogen.
• Patienter med tidigare njurtransplantation på immunsuppressiva läkemedel är berättigade förutsatt att de uppfyller alla behörighetskriterier ovan, exklusive behovet av hypoglykemi omedvetenhet. Patienter bör inte vara kandidater för transplantation av bukspottkörteln i fasta organ eller ha avböjt det kirurgiska alternativet.
• Exklusions kriterier:
• Body mass index (BMI) >30 kg/m2 eller patientvikt ≤50 kg.
• Insulinbehov på >1,0 IE/kg/dag eller <15 E/dag. 3. HbA1c >10%.
• Behandling med andra antidiabetiska läkemedel än insulin inom 4 veckor efter screening
• Obehandlad proliferativ diabetisk retinopati.
• Blodtryck: SBP >180 mmHg eller DBP >100 mmHg vid optimal behandling.
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet på <50 ml/min/1,73 m2.
• Förekomst eller historia av makroalbuminuri (>500 mg/g kreatinin).
• Närvaro eller historia av panelreaktiva anti-HLA-antikroppar >50 %. Negativ korsmatchning genom flödescytometri och ingen DSA till organdonator med standardmetoder.
• För kvinnliga försökspersoner: Positivt graviditetstest, ammar för närvarande eller ovilja att använda effektiva preventivmedel under hela studien och 4 månader efter avslutad behandling. För manliga deltagare: avsikt att föröka sig under studiens varaktighet eller inom 4 månader efter avslutad behandling eller ovilja att använda effektiva preventivmedel
• Förekomst av aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C, HIV eller tuberkulos (TB). Försökspersoner med laboratoriebevis på aktiv infektion exkluderas även i frånvaro av kliniska bevis på aktiv infektion.
• Negativ skärm för Epstein-Barr-virus (EBV) genom IgG-bestämning.
• Invasiv aspergillus-, histoplasmos- eller coccidioidomycosis-infektion inom ett år före studieregistrering.
• Eventuell malignitet i anamnesen utom fullständigt avlägsnad skivepitelcancer eller basalcellscancer i huden.
• Känt aktivt alkohol- eller drogmissbruk.
• Baslinje Hb under de nedre normalgränserna; neutropeni (<1 500/7 L), eller trombocytopeni (trombocyter <100 000/7 L).
• Varje koagulopati eller medicinskt tillstånd som kräver långvarig antikoagulantbehandling (t.ex. warfarin) efter ötransplantation (lågdosbehandling av aspirin är tillåten) eller patienter med ett internationellt normaliserat förhållande (INR) >1,5.

• Allvarlig samexisterande hjärtsjukdom, kännetecknad av något av dessa tillstånd:

  • nyligen genomförd hjärtinfarkt (inom de senaste 6 månaderna).
  • tecken på okorrigerbar ischemi vid funktionell hjärtundersökning under det senaste året.
  • vänster ventrikulär ejektionsfraktion <30%.
• Ihållande förhöjning av leverfunktionstester vid tidpunkten för studiestart. Persistent serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT [AST]), serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT [ALT]) eller totalt bilirubin, med värden > 1,5 gånger normala övre gränser kommer att utesluta en patient.
• Akut eller kronisk pankreatit.
• Behandling med andra antidiabetiska läkemedel än insulin inom 4 veckor efter inskrivningen.
• Användning av prövningsmedel inom 4 eller fler veckor efter inskrivningen, beroende på undersökningsmedlets farmakokinetik och hållbarheten hos förändringar med behandling i immunfunktion eller glykemisk reglering.
• Administrering av levande försvagat vaccin inom 2 månader efter registreringen.
• Varje medicinskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kommer att störa ett säkert deltagande i rättegången.
• En tidigare ötransplantation.
• Historik av medicinsk bristande följsamhet eller dåligt socialt stöd.
• Individer med selektiva IgA-brister (IgA-nivå mindre än 15 mg/dL) som har känd antikropp mot IgA.