Transplantace ostrůvků s T-Reg buňkami příjemce nebo terapie vertebrální kostní dřeně od zemřelého dárce

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy ve věku 18 až 70 let.
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Psychicky stabilní a schopný dodržovat postupy protokolu studie.
• Klinická anamnéza kompatibilní s T1D s nástupem onemocnění ve věku < 45 let, závislostí na inzulínu po dobu ≥ 5 let v době zařazení nebo součtem věku pacienta a trvání diabetu závislého na inzulínu ≥ 28.
• Absence stimulovaného C peptidu (< 0,3 ng/ml) v reakci na test tolerance smíšeného jídla měřený 60 a 90 minut po začátku konzumace
• Účast v intenzivní léčbě diabetu definovaná jako sebekontrola hodnot glukózy ne méně než průměrně třikrát každý den v průměru za každý týden a podáváním tří nebo více injekcí inzulínu každý den nebo terapie inzulínovou pumpou. Takový management musí být pod vedením endokrinologa, diabetologa nebo specialisty na diabetes s alespoň 3 klinickými hodnoceními během 12 měsíců před zařazením do studie.
• Alespoň dvě epizody těžké hypoglykémie během 12 měsíců před zařazením do studie.
• Snížené povědomí o hypoglykémii, jak je definováno Clarkovým skóre 4 nebo více NEBO HYPO skóre vyšším nebo rovným 90. percentilu (1047) během období screeningu a během posledních 6 měsíců před randomizací.
• Ženy ve fertilním věku mohou být zařazeny, pokud je těhotenský test negativní, a souhlasí s používáním 2 forem antikoncepce od Screeningu do konce studie. Muži musí souhlasit s používáním 2 forem antikoncepce od screeningu do konce studie, pokud jsou jejich partnerky v plodném věku.

• Přijatelné metody antikoncepce, které musí být používány společně, jsou:

  • perorální antikoncepce a kondom (je třeba používat kombinované perorální antikoncepce obsahující progestin druhé generace (levonorgestrel) a <30 μg estrogenu),
  • IUD a kondom,
  • Bránice se spermicidem a kondomem
• Subjekt musí absolvovat školení o používání pumpy Tandem X2 s technologií Control IQ certifikovaným diabetologickým pedagogem nebo lékařem. Pacienti musí absolvovat alespoň 2 hodinové školení ke spokojenosti vychovatele a prokázat odbornost a porozumění v jeho používání podle posouzení vychovatele.
• Pacienti s předchozí transplantací ledvin na imunosupresivní medikaci jsou způsobilí za předpokladu, že splňují všechna výše uvedená kritéria způsobilosti s vyloučením nutnosti neuvědomovat si hypoglykémii. Pacienti by neměli být kandidáty na transplantaci solidního orgánu pankreatu nebo odmítli chirurgickou možnost.
• Kritéria vyloučení:
• Index tělesné hmotnosti (BMI) >30 kg/m2 nebo hmotnost pacienta ≤50 kg.
• Potřeba inzulínu >1,0 IU/kg/den nebo <15 U/den. 3. HbAlc >10 %.
• Léčba jakýmkoli jiným antidiabetickým lékem než inzulínem do 4 týdnů od screeningu
• Neléčená proliferativní diabetická retinopatie.
• Krevní tlak: SBP >180 mmHg nebo DBP >100 mmHg při optimální léčbě.
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace <50 ml/min/1,73 m2.
• Přítomnost nebo historie makroalbuminurie (>500 mg/g kreatininu).
• Přítomnost nebo historie panelově reaktivních anti-HLA protilátek > 50 %. Negativní křížová shoda průtokovou cytometrií a žádný DSA s dárcem orgánu standardními metodami.
• Pro ženy: Pozitivní těhotenský test, současné kojení nebo neochota používat účinná antikoncepční opatření po dobu trvání studie a 4 měsíce po přerušení. Pro mužské účastníky: úmysl otěhotnět během trvání studie nebo do 4 měsíců po ukončení nebo neochota používat účinná antikoncepční opatření
• Přítomnost aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C, HIV nebo tuberkulózy (TB). Subjekty s laboratorním průkazem aktivní infekce jsou vyloučeny i v případě nepřítomnosti klinického průkazu aktivní infekce.
• Negativní screening na virus Epstein-Barrové (EBV) stanovením IgG.
• Invazivní infekce Aspergillus, histoplazmóza nebo kokcidioidomykóza během jednoho roku před zařazením do studie.
• Jakákoli malignita v anamnéze kromě kompletně resekovaného spinocelulárního nebo bazaliomu kůže.
• Známé aktivní zneužívání alkoholu nebo návykových látek.
• Výchozí Hb pod spodní hranicí normálu; neutropenie (<1 500/7 l) nebo trombocytopenie (trombocyty < 100 000/7 l).
• Jakákoli koagulopatie nebo zdravotní stav vyžadující dlouhodobou antikoagulační léčbu (např. warfarin) po transplantaci ostrůvků (léčba nízkou dávkou aspirinu je povolena) nebo u pacientů s mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) > 1,5.

• Těžké souběžné onemocnění srdce, charakterizované některým z těchto stavů:

  • nedávný infarkt myokardu (během posledních 6 měsíců).
  • důkaz neopravitelné ischemie při funkčním vyšetření srdce v posledním roce.
  • ejekční frakce levé komory <30 %.
• Trvalé zvýšení jaterních testů v době vstupu do studie. Perzistentní sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT [AST]), sérová glutamátpyruvát transamináza (SGPT [ALT]) nebo celkový bilirubin s hodnotami > 1,5násobek normálních horních limitů vyřadí pacienta.
• Akutní nebo chronická pankreatitida.
• Léčba jakýmkoli antidiabetickým lékem jiným než inzulínem do 4 týdnů od zařazení.
• Použití jakýchkoliv zkoumaných látek během 4 nebo více týdnů od zařazení do studie, v závislosti na farmakokinetice zkoumané látky a trvání změn v imunitní funkci nebo regulaci glykémie s léčbou.
• Aplikace živé atenuované vakcíny (vakcín) do 2 měsíců od zařazení.
• Jakýkoli zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího naruší bezpečnou účast v hodnocení.
• Předchozí transplantace ostrůvku.
• Anamnéza lékařské non-adherence nebo špatné sociální podpory.
• Jedinci se selektivním deficitem IgA (hladina IgA nižší než 15 mg/dl), kteří mají známé protilátky proti IgA.