Inseltransplantation mit Empfänger-T-Reg-Zellen oder Wirbelknochenmarktherapie eines verstorbenen Spenders

Einschlusskriterien:

• Männliche und weibliche Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren.
• Fähigkeit zur schriftlichen Einverständniserklärung.
• Geistig stabil und in der Lage, die Verfahren des Studienprotokolls einzuhalten.
• Klinische Vorgeschichte, die mit T1D vereinbar ist, mit Krankheitsbeginn im Alter von < 45 Jahren, Insulinabhängigkeit seit ≥ 5 Jahren zum Zeitpunkt der Aufnahme oder einer Summe aus Patientenalter und insulinabhängiger Diabetesdauer von ≥ 28 Jahren.
• Fehlen von stimuliertem C-Peptid (< 0,3 ng/ml) als Reaktion auf einen Toleranztest für gemischte Mahlzeiten, gemessen 60 und 90 Minuten nach Beginn des Verzehrs
• Beteiligung an einer intensiven Diabetesbehandlung, definiert als Selbstüberwachung der Glukosewerte im Durchschnitt mindestens dreimal täglich, gemittelt über jede Woche, und durch die Verabreichung von drei oder mehr Insulininjektionen pro Tag oder eine Insulinpumpentherapie. Eine solche Behandlung muss unter der Leitung eines Endokrinologen, Diabetologen oder Diabetesspezialisten mit mindestens drei klinischen Bewertungen in den 12 Monaten vor der Studieneinschreibung erfolgen.
• Mindestens zwei Episoden schwerer Hypoglykämie in den 12 Monaten vor Studieneinschluss.
• Reduziertes Bewusstsein für Hypoglykämie, definiert durch einen Clarke-Score von 4 oder mehr ODER einen HYPO-Score größer oder gleich dem 90. Perzentil (1047) während des Screeningzeitraums und innerhalb der letzten 6 Monate vor der Randomisierung.
• Frauen im gebärfähigen Alter können aufgenommen werden, wenn ein Schwangerschaftstest negativ ausfällt und sie der Anwendung von zwei Formen der Empfängnisverhütung vom Screening bis zum Ende der Studie zustimmen. Männer müssen vom Screening bis zum Ende der Studie der Anwendung von zwei Formen der Empfängnisverhütung zustimmen, wenn ihre Partner im gebärfähigen Alter sind.

• Akzeptable Verhütungsmethoden, die zusammen angewendet werden müssen, sind:

  • Orale Kontrazeptiva und Kondome (kombinierte orale Kontrazeptiva, die das Gestagen der zweiten Generation (Levonorgestrel) und <30 μg Östrogen enthalten, sollten verwendet werden),
  • Spirale und Kondom,
  • Membran mit Spermizid und Kondom
• Der Proband muss eine Schulung zur Verwendung der Tandem X2-Pumpe mit Control IQ-Technologie durch einen zertifizierten Diabetesberater oder Arzt absolvieren. Die Patienten müssen eine mindestens zweistündige Schulung zur Zufriedenheit des Ausbilders absolvieren und nach Einschätzung des Ausbilders Kompetenz und Verständnis in der Anwendung zeigen.
• Patienten mit vorheriger Nierentransplantation und immunsuppressiven Medikamenten sind teilnahmeberechtigt, sofern sie alle oben genannten Zulassungskriterien erfüllen, mit Ausnahme der Notwendigkeit einer Hypoglykämie-Unkenntnis. Patienten sollten keine Kandidaten für eine Organtransplantation der Bauchspeicheldrüse sein oder die chirurgische Option abgelehnt haben.
• Ausschlusskriterien:
• Body-Mass-Index (BMI) >30 kg/m2 oder Patientengewicht ≤50kg.
• Insulinbedarf von >1,0 IU/kg/Tag oder <15 U/Tag. 3. HbA1c >10 %.
• Behandlung mit einem anderen Antidiabetikum als Insulin innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening
• Unbehandelte proliferative diabetische Retinopathie.
• Blutdruck: SBP > 180 mmHg oder DBP > 100 mmHg bei optimaler Behandlung.
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von <50 ml/min/1,73 m2.
• Vorliegen oder Vorgeschichte einer Makroalbuminurie (>500 mg/g Kreatinin).
• Vorhandensein oder Vorgeschichte von Panel-reaktiven Anti-HLA-Antikörpern >50 %. Negativer Kreuzvergleich durch Durchflusszytometrie und kein DSA zum Organspender nach Standardmethoden.
• Für weibliche Probanden: Positiver Schwangerschaftstest, derzeit Stillen oder mangelnde Bereitschaft zur Anwendung wirksamer Verhütungsmaßnahmen für die Dauer der Studie und 4 Monate nach Absetzen. Für männliche Teilnehmer: Fortpflanzungsabsicht während der Dauer der Studie oder innerhalb von 4 Monaten nach Abbruch oder mangelnde Bereitschaft, wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden
• Vorliegen einer aktiven Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C, HIV oder Tuberkulose (TB). Probanden mit Labornachweisen einer aktiven Infektion werden ausgeschlossen, auch wenn kein klinischer Nachweis einer aktiven Infektion vorliegt.
• Negatives Screening auf Epstein-Barr-Virus (EBV) durch IgG-Bestimmung.
• Invasive Aspergillus-, Histoplasmose- oder Kokzidioidomykose-Infektion innerhalb eines Jahres vor Studieneinschluss.
• Jegliche bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte, mit Ausnahme eines vollständig resezierten Plattenepithelkarzinoms oder Basalzellkarzinoms der Haut.
• Bekannter aktiver Alkohol- oder Substanzmissbrauch.
• Der Hb-Ausgangswert liegt unter den unteren Grenzwerten des Normalwerts. Neutropenie (<1.500/7L) oder Thrombozytopenie (Blutplättchen <100.000/7L).
• Jede Koagulopathie oder jeder medizinische Zustand, der nach einer Inseltransplantation eine langfristige Antikoagulanzientherapie (z. B. Warfarin) erfordert (eine Behandlung mit niedrig dosiertem Aspirin ist zulässig) oder Patienten mit einem International Normalised Ratio (INR) > 1,5.

• Schwere gleichzeitig bestehende Herzerkrankung, gekennzeichnet durch eine dieser Erkrankungen:

  • kürzlicher Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate).
  • Hinweise auf eine nicht korrigierbare Ischämie bei der funktionellen Herzuntersuchung innerhalb des letzten Jahres.
  • linksventrikuläre Ejektionsfraktion <30 %.
• Anhaltende Erhöhung der Leberfunktionswerte zum Zeitpunkt des Studieneintritts. Eine persistierende Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT [AST]), Serum-Glutamatpyruvat-Transaminase (SGPT [ALT]) oder Gesamtbilirubin mit Werten > dem 1,5-fachen der normalen Obergrenzen schließen einen Patienten aus.
• Akute oder chronische Pankreatitis.
• Behandlung mit einem anderen Antidiabetikum als Insulin innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung.
• Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 4 oder mehr Wochen nach der Einschreibung, abhängig von der Pharmakokinetik des Prüfpräparats und der Dauerhaftigkeit der behandlungsbedingten Veränderungen der Immunfunktion oder der glykämischen Regulierung.
• Verabreichung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen innerhalb von 2 Monaten nach der Einschreibung.
• Jeder medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die sichere Teilnahme an der Studie beeinträchtigt.
• Eine frühere Inseltransplantation.
• Vorgeschichte medizinischer Nichteinhaltung oder mangelnder sozialer Unterstützung.
• Personen mit selektivem IgA-Mangel (IgA-Spiegel unter 15 mg/dl), bei denen Antikörper gegen IgA bekannt sind.