Szczepionka terapeutyczna u pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła zakażonym wirusem brodawczaka ludzkiego HPV (HPVDCVax)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat.
2. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.
3. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rakiem płaskonabłonkowym jamy ustnej i gardła.
4. Genotyp HPV16 określony przez określone centralne laboratorium referencyjne za pomocą ustalonego testu opartego na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) na podstawie biopsji guza archiwalnych FFPE (lub 10 skrawków po 5 µm). Jeżeli przeprowadzono lokalną ocenę genotypu HPV16, uczestnik może zostać wpisany, jeśli wynik wskazuje na pozytywny wynik HPV16. Potwierdzenie pozytywnego statusu HPV16 zostanie przeprowadzone retrospektywnie przez laboratorium centralne na zarchiwizowanych tkankach. Opcjonalnie do badań translacyjnych można udostępnić biopsje nowotworu utrwalone w formalinie lub wycinek chirurgiczny przed miejscowym leczeniem radykalnym.
5. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Kompleksowe leczenie lecznicze zgodnie ze stopniem zaawansowania choroby i wytycznymi krajowymi, zakończone co najmniej 18 tygodni (±2 tygodnie) przed podaniem badanego leku.
7. Brak dowodów na obecność choroby resztkowej lub nawrotowej w ostatniej ocenie, obejmującej badanie przedmiotowe, tomografię komputerową głowy i szyi lub rezonans magnetyczny głowy i szyi, tomografię komputerową klatki piersiowej i skan TEP.
8. Szczepienie szczepionkami przeciwko Covidowi i grypie jest dozwolone 4 tygodnie przed lub po podaniu CD40HVac z adiuwantem poli-ICLC (2 tygodnie w okresie grypy w przypadku szczepionki przeciw grypie)

9. Wyniki badań laboratoryjnych przesiewowych muszą spełniać następujące kryteria i powinny zostać uzyskane w ciągu 14 dni przed randomizacją:

   i) Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 2 x 109/L ii) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L iii) Płytki krwi ≥ 100 x 109/L iv) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL v) Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) > 40 mL/min (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta): Kobieta CrCl = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85/ 72 x surowica kreatynina w mg/dL Mężczyzna CrCl = (140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00 / 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL vi) Czynność wątroby: Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN. Pacjenci z chorobą Gilberta i bilirubiną całkowitą do 3 x GGN mogą się kwalifikować, jeśli bilirubina całkowita < 3,0 mg/dL. Transaminazy (ALT i AST) ≤ 3 x GGN, fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN

10. Uczestniczki, które urodziły się jako kobiety: ujemny wynik testu ciążowego na obecność beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-HCG) w surowicy lub moczu wykonany przed randomizacją oraz w dniu pierwszego podania IMP (W0)

    • Stan rozrodczy: jeśli kobieta jest aktywna heteroseksualnie, stale stosująca skuteczną metodę antykoncepcji wraz z partnerem podczas aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży, od co najmniej 21 dni przed włączeniem do badania do 4 miesięcy po ostatnim podaniu.

    Skuteczną antykoncepcję definiuje się jako stosowanie którejkolwiek z następujących metod:

    • Prezerwatywy (męskie lub żeńskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez;
    • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD);
    • Wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS);
    • Antykoncepcja hormonalna (tylko progesteron);
    • Udana wazektomia u partnera płci męskiej (uznawana za udaną, jeśli uczestnik zgłosi, że partner płci męskiej posiada (i) dokumentację azoospermii pod mikroskopem lub (ii) wazektomię przeprowadzoną ponad 2 lata temu bez zajścia w ciążę pomimo aktywności seksualnej bez zabezpieczenia po wazektomii);
    • Lub nie ma potencjału rozrodczego, na przykład osiągnęła menopauzę (brak miesiączki przez 1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej) lub przeszła histerektomię, obustronne wycięcie jajowodów lub podwiązanie jajowodów.
    • Wyraź zgodę na to, aby nie zabiegać o ciążę, w tym metodami alternatywnymi, takimi jak sztuczne zapłodnienie lub zapłodnienie in vitro, przez 4 miesiące po ostatnim podaniu.

    Uczestnicy, którzy urodzili się jako mężczyźni, lub jeśli byli heteroseksualnie aktywni, stosowali wraz z partnerem skuteczną metodę antykoncepcji od pierwszego dnia podania IMP do 4 miesięcy po ostatnim podaniu. Dotyczy to również dawstwa nasienia.

11. Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur określonych w protokole.
12. Pacjenci muszą należeć do systemu zabezpieczenia społecznego lub być jego beneficjentem

Kryteria wyłączenia:

1. Dowody kliniczne z badania fizykalnego lub radiologicznego resztkowego lub nawrotowego raka wywołanego wirusem HPV w lokalizacji pierwotnej, w węzłach chłonnych szyi lub w jakimkolwiek przerzutie w odległym miejscu.
2. Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie zdrowotne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymania terapii według protokołu lub zakłócać interpretację wyników badania.
3. Pacjenci z aktywną, znaną, zdiagnozowaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci cierpiący na bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, wymagającą jedynie terapii zastępczej hormonami tarczycy, lub łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
4. Pacjenci, u których zdiagnozowano czynną śródmiąższową chorobę płuc (ILD)/zapalenie płuc lub chorobę ILD/zapalenie płuc w wywiadzie w ciągu ostatnich 5 lat lub inną chorobę wymagającą stosowania leków immunosupresyjnych, takich jak kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo lub kortykosteroidy wchłaniane miejscowo (dawki prednizonu lub prednizonu lub odpowiednik) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Dozwolone są wziewne lub miejscowe kortykosteroidy oraz dawki zastępcze nadnerczy < 10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednik.
5. Pacjenci wymagający leczenia podtrzymującego immunosupresyjnymi dawkami kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym. Pacjenci leczeni krótką terapią kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg/dobę prednizonu) powinni przerwać tę terapię co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
6. Wcześniejsze leczenie terapeutycznymi szczepionkami przeciwko HPV.
7. Inwazyjna operacja (zdefiniowana jako interwencja chirurgiczna wymagająca znieczulenia ogólnego lub rdzeniowego oraz przyjęcia do szpitala) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
8. Niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C.
9. Pacjenta z aktywną infekcją należy odłożyć do czasu ustąpienia infekcji
10. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną chorobą serca, taką jak zespół długiego QT z QTcF > 480 ms w wyjściowym EKG, NYHA III/IV lub niekontrolowana arytmia.
11. Historia przeszczepiania narządów, w tym allogenicznego przeszczepienia obwodowych komórek macierzystych lub przeszczepu szpiku kostnego.
12. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 6 miesięcy oraz w trakcie leczenia objętego badaniem
13. Szczepienie szczepionką przeciwko Covidowi i grypie nie jest dozwolone w ciągu 4 tygodni przed pierwszym szczepieniem CD40HPVac z adiuwantem poliICLC (2 tygodnie w okresie grypy w przypadku szczepionki przeciw grypie).

14. Leczenie nie jest dozwolone w ciągu 4 tygodni przed pierwszym szczepieniem i 4 miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu. Ponadto stosowanie tego leku będzie uważane za odstępstwo od protokołu.

    • leczenie lecznicze w ciągu 12 tygodni przed pierwszym zastrzykiem,
    • kortykosteroidy,
    • Żywe szczepionki atenuowane (takie jak przeciw odrze, śwince i różyczce [MMR]; doustna szczepionka przeciwko polio [OPV]; ospie wietrznej; żółtej febrze) lub jakiekolwiek szczepionki, które nie są żywe atenuowane (np. przeciw tężcowi, pneumokokom, wirusowemu zapaleniu wątroby typu A lub B) z wyjątkiem IMP szczepionka.
    • Leki immunosupresyjne (niewyłączone: [1] kortykosteroidy w aerozolu do nosa; [2] kortykosteroidy wziewne; [3] kortykosteroidy stosowane miejscowo w leczeniu łagodnego, niepowikłanego zapalenia skóry; lub [4] pojedynczy cykl kortykosteroidów doustnych/pozajelitowych w dawkach < 2 mg/kg/kg mc. dzień i długość terapii < 11 dni, zakończenie co najmniej 30 dni przed rejestracją)
    • Produkty z krwi
    • Immunoglobina
    • Leki przeciwgruźlicze
    • Immunomodulatory (takie jak cytokiny czy interferony) lub leki immunosupresyjne w okresie 8 tygodni poprzedzających wizytę przesiewową i od 4 miesięcy od ostatniego wstrzyknięcia nie będą dozwolone. Jeżeli w tym okresie jakikolwiek pacjent będzie potrzebował przewlekłego stosowania jednego z tych leków, pacjent zostanie wycofany z udziału w badaniu produktu leczniczego, ale należy go obserwować podczas wszystkich wizyt zgodnie z protokołem
    • Nie wolno stosować leków przeciwgorączkowych na dwanaście (12) godzin przed szczepieniem w ramach profilaktyki bólu lub gorączki.
15. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub zamierzające zajść w ciążę w trakcie studiów
16. Pacjent pozostający pod opieką lub pozbawiony wolności decyzją sądową lub administracyjną albo niezdolny do wyrażenia zgody