Therapeutischer Impfstoff bei Patienten mit humanem Papillomavirus HPV-positivem Oropharynxkarzinom (HPVDCVax)

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre.
2. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
3. Patienten mit histologisch bestätigtem oropharyngealem Plattenepithelkarzinom.
4. HPV16-Genotypisierung, bestimmt durch ein bestimmtes zentrales Referenzlabor mit einem etablierten, auf Polymerasekettenreaktion (PCR) basierenden Assay an FFPE-archivierten Tumorbiopsien (oder 10 Scheiben von 5 µm). Wenn eine lokale HPV16-Genotypbewertung durchgeführt wurde, kann der Proband eingeschrieben werden, wenn dies der Fall ist Das Ergebnis zeigt HPV16-Positivität. Die Bestätigung des HPV16-positiven Status wird nachträglich vom Zentrallabor anhand des archivierten Gewebes durchgeführt. Formalinfixierte Tumorbiopsien oder chirurgische Stücke vor einer lokalen radikalen Behandlung können optional für die translationale Forschung verfügbar sein.
5. Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0-1.
6. Umfassende Heilbehandlung entsprechend dem Krankheitsstadium und den nationalen Richtlinien, abgeschlossen mindestens 18 Wochen (±2 Wochen) vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
7. Bei der letzten Untersuchung, bestehend aus einer körperlichen Untersuchung, einem Kopf-Hals-CT-Scan oder einem Kopf-Hals-MRT sowie einem Thorax-CT-Scan und einem TEP-Scan, gab es keine Hinweise auf eine verbleibende oder wiederkehrende Erkrankung.
8. Impfungen gegen Covid- und Grippeimpfstoffe sind 4 Wochen vor oder nach der Verabreichung von Poly-ICLC-adjuvantiertem CD40HVac (2 Wochen während der Grippeperiode für den Grippeimpfstoff) zulässig.

9. Die Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung ermittelt werden:

   i) Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) ≥ 2 x 109/L ii) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L iii) Blutplättchen ≥ 100 x 109/L iv) Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl v) Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) > 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel): Weibliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85/72 x Serum Kreatinin in mg/dl Männliches CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 / 72 x Serumkreatinin in mg/dl vi) Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienten mit Morbus Gilbert und Gesamtbilirubin bis zu 3 x ULN können teilnahmeberechtigt sein, wenn Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl. Transaminasen (ALT und AST) ≤ 3 x ULN, alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN

10. Teilnehmerinnen, die weiblich geboren wurden: negativer Schwangerschaftstest auf Beta-humanes Choriongonadotropin (β-HCG) im Serum oder Urin, durchgeführt vor der Randomisierung und am Tag der ersten IMP-Verabreichung (W0)

    • Fortpflanzungsstatus: Wenn eine heterosexuell aktive Frau mindestens 21 Tage vor der Einschreibung bis 4 Monate nach der letzten Verabreichung konsequent eine wirksame Verhütungsmethode mit dem Partner bei sexuellen Aktivitäten anwendet, die zu einer Schwangerschaft führen könnten.

    Als wirksame Empfängnisverhütung gilt die Anwendung einer der folgenden Methoden:

    • Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid;
    • Intrauterinpessar (IUP);
    • Intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS);
    • Hormonelle Empfängnisverhütung (nur Progesteron);
    • Erfolgreiche Vasektomie beim männlichen Partner (gilt als erfolgreich, wenn ein Teilnehmer berichtet, dass bei seinem männlichen Partner (i) mikroskopisch eine Azoospermie nachgewiesen wurde oder (ii) vor mehr als zwei Jahren eine Vasektomie durchgeführt wurde, bei der es trotz ungeschützter sexueller Aktivitäten nach der Vasektomie zu keiner Schwangerschaft kam);
    • Oder kein reproduktives Potenzial haben, z. B. wenn Sie die Menopause erreicht haben (ein Jahr lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) oder sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Oophorektomie oder einer Tubenligatur unterzogen haben.
    • Stimmen Sie zu, bis 4 Monate nach der letzten Verabreichung keine Schwangerschaft anzustreben, auch nicht durch alternative Methoden wie künstliche Befruchtung oder In-vitro-Fertilisation.

    Teilnehmer, die als männlich geboren wurden, wenn sie heterosexuell aktiv sind und vom ersten Tag der IMP-Verabreichung bis 4 Monate nach der letzten Verabreichung mit ihrem Partner eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Dies gilt auch für die Samenspende.

11. Der Patient sollte die schriftliche Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden.
12. Der Patient muss einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sein oder Anspruch darauf haben

Ausschlusskriterien:

1. Klinischer Nachweis bei der körperlichen oder radiologischen Untersuchung eines verbleibenden oder wiederkehrenden HPV-bedingten Karzinoms an der Primärstelle, in Halslymphknoten oder an einer entfernten Metastasierung.
2. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfers das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden, eine Protokolltherapie zu erhalten, beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.
3. Personen mit aktiver, bekannter, diagnostizierter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. In die Studie können Personen aufgenommen werden, die an Vitiligo, Diabetes mellitus Typ I, einer verbleibenden Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis leiden, die nur eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erfordert, oder an Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.
4. Patienten, bei denen eine aktive interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis oder eine ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurde, oder eine andere Erkrankung, die immunsuppressive Medikamentendosen wie systemische Kortikosteroide oder absorbierte topische Kortikosteroide (Dosen ≥ 10 mg/Tag Prednison oder …) erfordert Äquivalent) oder andere immunsuppressive Medikamente innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments. Inhalative oder topische Kortikosteroide und Nebennierenersatzdosen < 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag sind zulässig.
5. Personen, die eine Erhaltungstherapie mit immunsuppressiven Dosen systemischer Kortikosteroide benötigen. Patienten, die kurzzeitig mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednisonäquivalente) behandelt werden, sollten diese Therapie mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abbrechen.
6. Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-HPV-Impfstoffen.
7. Invasiver chirurgischer Eingriff (definiert als chirurgischer Eingriff, der eine Vollnarkose oder Spinalanästhesie und eine Krankenhauseinweisung erfordert) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
8. Unkontrollierte Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus oder dem Hepatitis-C-Virus.
9. Bei einem Patienten mit aktiver Infektion muss die Behandlung bis zum Abklingen der Infektion verschoben werden
10. Personen mit einer unkontrollierten oder schweren Herzerkrankung wie dem Long-QT-Syndrom mit QTcF > 480 ms im Ausgangs-EKG, NYHA III/IV oder unkontrollierter Arrhythmie.
11. Vorgeschichte einer Organtransplantation, einschließlich allogener peripherer Stammzell- oder Knochenmarktransplantation.
12. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 6 Monate und während der Studienbehandlung
13. Eine Impfung gegen Covid- und Grippeimpfstoffe ist innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Impfung mit polyICLC-adjuvantiertem CD40HPVac (2 Wochen während der Grippeperiode für den Grippeimpfstoff) nicht zulässig.

14. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Impfung und 4 Monaten nach der letzten Injektion ist eine Behandlung nicht zulässig. Darüber hinaus wird die Einnahme dieses Medikaments als Abweichung vom Protokoll gewertet.

    • Heilbehandlung innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Injektion,
    • Kortikosteroide,
    • Abgeschwächte Lebendimpfstoffe (wie Masern, Mumps und Röteln [MMR]; orale Polioimpfung [OPV]; Varizellen; Gelbfieber) oder alle Impfstoffe, die nicht abgeschwächte Lebendimpfstoffe sind (z. B. Tetanus, Pneumokokken, Hepatitis A oder B), außer IMP Impfstoff.
    • Immunsuppressive Medikamente (Nicht ausgeschlossen: [1] Kortikosteroid-Nasenspray; [2] inhalative Kortikosteroide; [3] topische Kortikosteroide bei leichter, unkomplizierter Dermatitis; oder [4] eine einzelne Behandlung mit oralen/parenteralen Kortikosteroiden in Dosen < 2 mg/kg/ Tag und Dauer der Therapie < 11 Tage mit Abschluss mindestens 30 Tage vor der Einschreibung)
    • Blutprodukte
    • Immunglobin
    • Medikamente gegen Tuberkulose
    • Immunmodulatoren (wie Zytokine oder Interferone) oder Immunsuppressiva sind in den 8 Wochen vor dem Screening-Besuch und ab 4 Monaten nach der letzten Injektion nicht erlaubt. Wenn ein Patient während dieses Zeitraums eine chronische Anwendung eines dieser Arzneimittel benötigt, wird der Proband aus dem Prüfpräparat genommen, sollte jedoch bei allen im Protokoll vorgesehenen Besuchen befolgt werden
    • Zwölf (12) Stunden vor der Impfung dürfen fiebersenkende Mittel zur vorbeugenden Behandlung von Schmerzen oder Fieber nicht verabreicht werden.
15. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen mit der Absicht, während des Studiums schwanger zu werden
16. Patient, der unter Vormundschaft steht oder dem durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung die Freiheit entzogen wurde oder der nicht in der Lage ist, seine Einwilligung zu erteilen