Терапевтическая вакцина для пациентов с ВПЧ-положительным раком ротоглотки, вызванным вирусом папилломы человека (HPVDCVax)

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины ≥ 18 лет.
2. Желание и возможность соблюдать плановые посещения, график лечения, лабораторные исследования и другие требования исследования.
3. Субъекты с гистологически подтвержденным плоскоклеточным раком ротоглотки.
4. Генотипирование ВПЧ16 определяется указанной центральной справочной лабораторией с использованием установленного метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) на основе архивных биопсий опухолей FFPE (или 10 срезов по 5 мкм). Если была проведена локальная оценка генотипа ВПЧ16, субъект может быть включен в программу, если результат показывает положительную реакцию на ВПЧ16. Подтверждение положительного статуса ВПЧ16 будет выполнено ретроспективно центральной лабораторией на основе архивных тканей. Фиксированные формалином биопсии опухоли или хирургические фрагменты перед местным радикальным лечением могут быть дополнительно доступны для трансляционного исследования.
5. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
6. Комплексное лечебное лечение в соответствии со стадией заболевания и национальными рекомендациями, завершенное не менее чем за 18 недель (±2 недели) до введения исследуемого препарата.
7. Отсутствие признаков остаточного или рецидивирующего заболевания при последнем обследовании, включающем физикальное обследование, КТ головы и шеи или МРТ головы и шеи, а также КТ грудной клетки и ТЭП.
8. Вакцинация вакцинами против Covid и гриппа разрешена за 4 недели до или после введения CD40HVac с поли-ICLC-адъювантом (2 недели в период гриппа для вакцины против гриппа).

9. Результаты скрининговых лабораторных исследований должны соответствовать следующим критериям и быть получены в течение 14 дней до рандомизации:

   i) Количество лейкоцитов (лейкоцитов) ≥ 2 x 109/л ii) Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x 109/л iii) Тромбоциты ≥ 100 x 109/л iv) Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл v) Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или клиренс креатинина (CrCl) > 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта): CrCl у женщин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85/72 x сыворотка креатинин в мг/дл Мужской CrCl = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00 / 72 x креатинин сыворотки в мг/дл vi) Функция печени: общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН. Пациенты с болезнью Жильбера и общим билирубином, превышающим ВГН в 3 раза, могут иметь право на участие, если общий билирубин < 3,0 мг/дл. Трансаминазы (АЛТ и АСТ) ≤ 3 x ВГН, щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН.

10. Участницы, рожденные женщинами: отрицательный тест на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке или моче, проведенный до рандомизации и в день первоначального введения ИЛП (W0)

    • Репродуктивный статус: если гетеросексуально активная женщина постоянно использует эффективный метод контрацепции с партнером для сексуальной активности, которая может привести к беременности, по крайней мере, за 21 день до включения в исследование и через 4 месяца после последнего введения.

    Эффективной контрацепцией считается использование любого из следующих методов:

    • Презервативы (мужские или женские) со спермицидом или без него;
    • Внутриматочная спираль (ВМС);
    • Внутриутробная система высвобождения гормонов (ВМС);
    • Гормональная контрацепция (только прогестерон);
    • Успешная вазэктомия у партнера-мужчины (считается успешной, если участник сообщает, что у партнера-мужчины есть (i) документация об азооспермии при микроскопии или (ii) вазэктомия более 2 лет назад без наступления беременности, несмотря на незащищенную сексуальную активность после вазэктомии);
    • Или не иметь репродуктивного потенциала, например, достичь менопаузы (отсутствие менструаций в течение 1 года без альтернативной медицинской причины) или перенеся гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или перевязку маточных труб.
    • Согласитесь не добиваться беременности, в том числе с помощью альтернативных методов, таких как искусственное оплодотворение или экстракорпоральное оплодотворение, в течение 4 месяцев после последнего введения.

    Участники, родившиеся мужского пола, если они являются гетеросексуально активными мужчинами, использовали эффективный метод контрацепции со своим партнером с первого дня введения ИЛП до 4 месяцев после последнего введения. Это касается и донорства спермы.

11. Пациент должен понять, подписать и датировать письменную форму информированного согласия перед выполнением любых процедур, специфичных для протокола.
12. Пациенты должны быть связаны с системой социального обеспечения или бенефициаром той же системы.

Критерий исключения:

1. Клинические данные физического или радиологического исследования остаточной или рецидивирующей карциномы, вызванной ВПЧ, на первичном участке, в шейных лимфатических узлах или в любом отдаленном участке метастазов.
2. Любое серьезное или неконтролируемое медицинское расстройство, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
3. Субъекты с активным, известным, диагностированным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. В исследование могут быть включены субъекты, страдающие витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом вследствие аутоиммунного тиреоидита, требующего только заместительной терапии гормонами щитовидной железы, или псориазом, не требующим системного лечения.
4. Пациенты с диагнозом активного интерстициального заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонита или ИЗЛ/пневмонита в анамнезе в течение последних 5 лет или другого состояния, требующего иммуносупрессивных доз лекарств, таких как системные кортикостероиды или абсорбированные топические кортикостероиды (дозы ≥ 10 мг/день преднизолона или эквивалент) или другие иммунодепрессанты в течение 14 дней после приема исследуемого препарата. Разрешены ингаляционные или местные кортикостероиды и заместительные дозы надпочечников < 10 мг в день преднизолона или его эквивалента.
5. Субъекты, которым требуется поддерживающее лечение иммуносупрессивными дозами системных кортикостероидов. Субъекты, получающие короткий курс кортикостероидов (эквиваленты преднизолона > 10 мг/день), должны прекратить эту терапию по крайней мере за 2 недели до начала исследуемого лечения.
6. Предварительное лечение терапевтическими вакцинами против ВПЧ.
7. Инвазивная хирургия (определяемая как хирургическое вмешательство, требующее общей или спинальной анестезии и госпитализации) в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
8. Неконтролируемое заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В или вирусом гепатита С.
9. Пациента с активной инфекцией необходимо отложить до разрешения инфекции.
10. Субъекты с неконтролируемым или значительным заболеванием сердца, таким как синдром удлиненного интервала QT с QTcF > 480 мс на исходной ЭКГ, NYHA III/IV или неконтролируемая аритмия.
11. История трансплантации органов, включая трансплантацию аллогенных периферических стволовых клеток или костного мозга.
12. Участие в другом клиническом исследовании исследуемого продукта в течение последних 6 месяцев и во время лечения исследуемым препаратом.
13. Вакцинация вакцинами против Covid и гриппа не допускается в течение 4 недель до первой вакцинации CD40HPVac с адъювантом полиICLC (2 недели в период гриппа для вакцины против гриппа).

14. Лечение не допускается в течение 4 недель до первой вакцинации и 4 месяцев после последней инъекции. Кроме того, использование этого препарата будет рассматриваться как отклонение от протокола.

    • лечебное лечение в течение 12 недель до первой инъекции,
    • Кортикостероиды,
    • Живые аттенуированные вакцины (например, против кори, эпидемического паротита и краснухи [MMR]; оральная вакцина против полиомиелита [ОПВ]; ветряная оспа; желтая лихорадка) или любые вакцины, которые не являются живыми аттенуированными (например, против столбняка, пневмококковой вакцины, вакцины против гепатита А или В), за исключением ИЛП. вакцина.
    • Иммуносупрессивные препараты (не исключены: [1] кортикостероидный назальный спрей; [2] ингаляционные кортикостероиды; [3] кортикостероиды местного применения при легком неосложненном дерматите; или [4] однократный курс пероральных/парентеральных кортикостероидов в дозах < 2 мг/кг/кг. день и продолжительность терапии < 11 дней с завершением не менее чем за 30 дней до включения в исследование)
    • Продукты крови
    • иммуноглобин
    • Противотуберкулезные препараты
    • Иммуномодуляторы (такие как цитокины или интерфероны) или иммунодепрессанты в течение 8 недель, предшествующих скрининговому визиту, и в течение 4 месяцев после последней инъекции запрещены. Если какой-либо пациент нуждается в постоянном приеме одного из этих лекарств в течение этого периода, субъект будет исключен из исследуемого продукта, но его следует наблюдать при всех визитах, как запланировано протоколом.
    • Жаропонижающие препараты нельзя применять за двенадцать (12) часов до иммунизации в качестве профилактического лечения боли или лихорадки.
15. Беременные или кормящие женщины или планирующие забеременеть во время исследования
16. Пациент, находящийся под опекой или лишен свободы судебным или административным решением либо неспособный дать свое согласие