Vacuna terapéutica en pacientes con cáncer de orofaringe positivo para el virus del papiloma humano VPH (HPVDCVax)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años.
2. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el cronograma de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
3. Sujetos con carcinoma de células escamosas de orofaringe confirmado histológicamente.
4. Genotipado del VPH16 determinado por un laboratorio de referencia central específico con un ensayo establecido basado en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en biopsias de tumores archivadas FFPE (o 10 cortes de 5 µm). Si se ha realizado una evaluación local del genotipo del VPH16, el sujeto puede inscribirse si el El resultado muestra positividad para HPV16. La confirmación del estado positivo del VPH16 se realizará retrospectivamente por el laboratorio central en tejido archivado. Las biopsias de tumores fijadas con formalina o la pieza quirúrgica antes del tratamiento radical local pueden estar disponibles opcionalmente para la investigación traslacional.
5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.
6. Tratamiento curativo integral según el estadio de la enfermedad y las directrices nacionales, completado al menos 18 semanas (±2 semanas) antes de la administración del fármaco del estudio.
7. No hay evidencia de enfermedad residual o recurrente en la última evaluación, que comprende un examen físico, una tomografía computarizada de cabeza y cuello o una resonancia magnética de cabeza y cuello, y una tomografía computarizada torácica y una exploración TEP.
8. La vacunación contra el Covid y la gripe está autorizada 4 semanas antes o después de la administración de CD40HVac con adyuvante poli-ICLC (2 semanas durante el período gripal para la vacuna contra la gripe)

9. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización:

   i) Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2 x 109/L ii) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L iii) Plaquetas ≥ 100 x 109/L iv) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL v) Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) > 40 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault): CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85/ 72 x suero creatinina en mg/dL CrCl masculino = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 / 72 x creatinina sérica en mg/dL vi) Función hepática: Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN. Los sujetos con enfermedad de Gilbert y bilirrubina total hasta 3 x LSN pueden ser elegibles si bilirrubina total < 3,0 mg/dL. Transaminasas (ALT y AST) ≤ 3 x LSN, fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN

10. Participantes que nacieron mujeres: prueba de embarazo de beta gonadotropina coriónica humana (β-HCG) en suero u orina negativa realizada antes de la aleatorización y el día de la administración inicial de IMP (S0)

    • Estado reproductivo: si es mujer heterosexualmente activa, utilizar sistemáticamente un método anticonceptivo eficaz con su pareja para la actividad sexual que pueda provocar un embarazo desde al menos 21 días antes de la inscripción hasta 4 meses después de la última administración.

    La anticoncepción eficaz se define como el uso de cualquiera de los siguientes métodos:

    • Condones (masculinos o femeninos) con o sin espermicida;
    • Dispositivo intrauterino (DIU);
    • Sistema liberador de hormonas intrauterinas (SIU);
    • Anticoncepción hormonal (solo progesterona);
    • Vasectomía exitosa en la pareja masculina (se considera exitosa si un participante informa que una pareja masculina tiene (i) documentación de azoospermia mediante microscopía, o (ii) una vasectomía hace más de 2 años sin embarazo resultante a pesar de la actividad sexual sin protección después de la vasectomía);
    • O no tener potencial reproductivo, como haber llegado a la menopausia (sin menstruación durante 1 año sin una causa médica alternativa) o haber sido sometida a una histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas.
    • Acepte no buscar embarazo incluso mediante métodos alternativos, como inseminación artificial o fertilización in vitro hasta 4 meses después de la última administración.

    Participantes que nacieron varones, si son hombres heterosexualmente activos, que utilizaron un método anticonceptivo eficaz con su pareja desde el primer día de la administración de IMP hasta 4 meses después de la última administración. Esto también se aplica a la donación de esperma.

11. El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo.
12. Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social o ser beneficiario del mismo.

Criterio de exclusión:

1. Evidencia clínica en el examen físico o radiológico de carcinoma residual o recurrente provocado por el VPH en el sitio primario, en los ganglios linfáticos del cuello o en cualquier metástasis en un sitio distante.
2. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
3. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida, diagnosticada o sospechada. Se pueden inscribir sujetos que padezcan vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requiera terapia de reemplazo de hormona tiroidea o psoriasis que no requiera tratamiento sistémico.
4. Pacientes diagnosticados con enfermedad pulmonar intersticial activa (EPI)/neumonitis o antecedentes de EPI/neumonitis en los últimos 5 años, u otra afección que requiera dosis inmunosupresoras de medicamentos como corticosteroides sistémicos o corticosteroides tópicos absorbidos (dosis ≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permiten corticosteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal <10 mg diarios de prednisona o equivalente.
5. Sujetos que requieran tratamiento de mantenimiento con dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos. Los sujetos tratados con un ciclo corto de corticosteroides (> 10 mg/día equivalentes de prednisona) deben suspender esta terapia al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
6. Tratamiento previo con vacunas terapéuticas anti-VPH.
7. Cirugía invasiva (definida como una intervención quirúrgica que requiere anestesia general o espinal e ingreso hospitalario) dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
8. Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.
9. El paciente con infección activa debe posponerse hasta la resolución de la infección.
10. Sujetos con una enfermedad cardíaca significativa o no controlada, como síndrome de QT largo con QTcF > 480 ms en el ECG inicial, NYHA III/IV o arritmia no controlada.
11. Antecedentes de trasplante de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre periféricas o de médula ósea.
12. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 6 meses y durante el tratamiento del estudio.
13. No se permite la vacunación con las vacunas contra el Covid y la gripe dentro de las 4 semanas anteriores a la primera vacunación con CD40HPVac con adyuvante poliICLC (2 semanas durante el período de gripe para la vacuna contra la gripe).

14. No se permite el tratamiento dentro de las 4 semanas anteriores a la primera vacunación y 4 meses después de la última inyección. Además, el uso de este medicamento se considerará una desviación del protocolo.

    • tratamiento curativo dentro de las 12 semanas anteriores a la primera inyección,
    • corticosteroides,
    • Vacunas vivas atenuadas (como sarampión, paperas y rubéola [MMR]; vacuna oral contra la polio [OPV]; varicela; fiebre amarilla) o cualquier vacuna que no sea viva atenuada (p. ej., tétanos, neumococo, hepatitis A o B), excepto IMP vacuna.
    • Medicamentos inmunosupresores (no excluidos: [1] aerosol nasal con corticosteroides; [2] corticosteroides inhalados; [3] corticosteroides tópicos para dermatitis leve y no complicada; o [4] un ciclo único de corticosteroides orales/parenterales en dosis < 2 mg/kg/ día y duración de la terapia <11 días con finalización al menos 30 días antes de la inscripción)
    • Productos de sangre
    • inmunoglobina
    • Medicamentos contra la tuberculosis
    • No se permitirán inmunomoduladores (como citocinas o interferones) ni fármacos inmunosupresores durante las 8 semanas anteriores a la visita de selección y a partir de los 4 meses posteriores a la última inyección. Si algún paciente necesita el uso crónico de uno de estos medicamentos durante este período, se le retirará el producto en investigación, pero se le deberá realizar un seguimiento en todas las visitas según lo previsto en el protocolo.
    • No se permitirán antipiréticos doce (12) horas antes de la vacunación como tratamiento preventivo del dolor o la fiebre.
15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que tengan la intención de quedar embarazadas durante el estudio.
16. Paciente bajo tutela o privado de su libertad por decisión judicial o administrativa o incapaz de dar su consentimiento