Vaccino terapeutico in pazienti con cancro orofaringeo positivo all'HPV per papillomavirus umano (HPVDCVax)

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine di età ≥ 18 anni.
2. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.
3. Soggetti con carcinoma a cellule squamose dell'orofaringe confermato istologicamente.
4. Genotipizzazione dell'HPV16 determinata da un laboratorio di riferimento centrale specificato con un test stabilito basato sulla reazione a catena della polimerasi (PCR) su biopsie tumorali archiviate in FFPE (o 10 fette da 5 µm). Se è stata eseguita la valutazione locale del genotipo dell'HPV16, il soggetto può essere arruolato se il risultato mostra positività all'HPV16. La conferma dello stato positivo per l'HPV16 verrà eseguita retrospettivamente dal laboratorio centrale sul tessuto archiviato. Biopsie tumorali fissate in formalina o pezzi chirurgici prima del trattamento radicale locale possono essere facoltativamente disponibili per la ricerca traslazionale.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1.
6. Trattamento curativo completo in base allo stadio della malattia e alle linee guida nazionali, completato almeno 18 settimane (±2 settimane) prima della somministrazione del farmaco in studio.
7. Nessuna evidenza di malattia residua o ricorrente all'ultima valutazione, comprendente un esame fisico, una TC della testa e del collo o una risonanza magnetica della testa e del collo, una TC del torace e una scansione TEP.
8. La vaccinazione per i vaccini anti-Covid e antinfluenzale è autorizzata 4 settimane prima o dopo la somministrazione di CD40HVac poli-ICLC adiuvato (2 settimane durante il periodo influenzale per il vaccino antinfluenzale)

9. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione:

   i) Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2 x 109/L ii) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L iii) Piastrine ≥ 100 x 109/L iv) Emoglobina ≥ 9,0 g/dL v) Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) > 40 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault): CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85/72 x siero creatinina in mg/dL CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 / 72 x creatinina sierica in mg/dL vi) Funzionalità epatica: bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN. I soggetti con malattia di Gilbert e bilirubina totale fino a 3 volte ULN possono essere idonei se bilirubina totale < 3,0 mg/dl. Transaminasi (ALT e AST) ≤ 3 volte ULN, fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN

10. Partecipanti nate femmine: test di gravidanza negativo sulla beta gonadotropina corionica umana (β-HCG) nel siero o nelle urine eseguito prima della randomizzazione e il giorno della somministrazione iniziale dell'IMP (W0)

    • Stato riproduttivo: se donna eterosessuale attiva, utilizzare costantemente con il partner un metodo contraccettivo efficace per l'attività sessuale che potrebbe portare a una gravidanza da almeno 21 giorni prima dell'arruolamento fino a 4 mesi dopo l'ultima somministrazione.

    Per contraccezione efficace si intende l’utilizzo di uno dei seguenti metodi:

    • Preservativi (maschili o femminili) con o senza spermicida;
    • Dispositivo intrauterino (IUD);
    • Sistema di rilascio dell'ormone intrauterino (IUS);
    • Contraccezione ormonale (solo progesterone);
    • Vasectomia riuscita nel partner maschile (considerata riuscita se un partecipante riferisce che un partner maschile ha (i) documentazione di azoospermia al microscopio o (ii) una vasectomia più di 2 anni fa senza gravidanza risultante nonostante l'attività sessuale non protetta postvasectomia);
    • O non avere un potenziale riproduttivo, ad esempio aver raggiunto la menopausa (nessuna mestruazione per 1 anno senza una causa medica alternativa) o essere stata sottoposta a isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube.
    • Accettare di non cercare una gravidanza anche attraverso metodi alternativi, come l'inseminazione artificiale o la fecondazione in vitro fino a 4 mesi dopo l'ultima somministrazione.

    Partecipanti nati maschi, se maschi eterosessuali attivi, che utilizzano un metodo contraccettivo efficace con il proprio partner dal primo giorno di somministrazione dell'IMP fino a 4 mesi dopo l'ultima somministrazione. Ciò vale anche per la donazione di sperma.

11. Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo.
12. I pazienti devono essere affiliati ad un sistema di previdenza sociale o beneficiario dello stesso

Criteri di esclusione:

1. Evidenza clinica sull'esame fisico o radiologico di carcinoma guidato da HPV residuo o ricorrente nel sito primario, nei linfonodi del collo o in qualsiasi metastasi in sito distante.
2. Qualsiasi disturbo medico grave o non controllato che, a giudizio dello sperimentatore, può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
3. Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota, diagnosticata o sospetta. Possono essere arruolati soggetti affetti da vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo terapia sostitutiva con ormone tiroideo o psoriasi che non richiede trattamento sistemico.
4. Pazienti con diagnosi di malattia polmonare interstiziale attiva (ILD)/polmonite o con una storia di ILD/polmonite negli ultimi 5 anni, o di un'altra condizione che richiede dosi immunosoppressive di farmaci come corticosteroidi sistemici o corticosteroidi topici assorbiti (dosi ≥ 10 mg/die di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche < 10 mg al giorno di prednisone o equivalente.
5. Soggetti che necessitano di un trattamento di mantenimento con dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici. I soggetti trattati con un breve ciclo di corticosteroidi (equivalenti a prednisone > 10 mg/die) devono interrompere questa terapia almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
6. Precedente trattamento con vaccini terapeutici anti-HPV.
7. Chirurgia invasiva (definita come intervento chirurgico che richiede anestesia generale o spinale e ricovero ospedaliero) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
8. Infezione incontrollata da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B o virus dell’epatite C.
9. Il paziente con infezione attiva deve essere rinviato fino alla risoluzione dell'infezione
10. Soggetti con una malattia cardiaca non controllata o significativa come la sindrome del QT lungo con QTcF > 480 ms all'ECG basale, NYHA III/IV o aritmia non controllata.
11. Storia di trapianto di organi, compreso trapianto di cellule staminali periferiche allogeniche o trapianto di midollo osseo.
12. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 6 mesi e durante il trattamento in studio
13. La vaccinazione per i vaccini anti-Covid e antinfluenzale non è consentita nelle 4 settimane precedenti la prima vaccinazione con CD40HPVac adiuvato con poliICLC (2 settimane durante il periodo influenzale per il vaccino antinfluenzale.

14. Il trattamento non è consentito nelle 4 settimane precedenti la prima vaccinazione e nei 4 mesi successivi all'ultima iniezione. Inoltre, l'uso di questo farmaco sarà considerato una deviazione dal protocollo.

    • trattamento curativo entro 12 settimane prima della prima iniezione,
    • Corticosteroidi,
    • Vaccini vivi attenuati (come morbillo, parotite e rosolia [MMR]; vaccino antipolio orale [OPV]; varicella; febbre gialla) o qualsiasi vaccino che non sia vivo attenuato (p. es., tetano, pneumococco, epatite A o B) eccetto l'IMP vaccino.
    • Farmaci immunosoppressori (non esclusi: [1] corticosteroidi spray nasale; [2] corticosteroidi per via inalatoria; [3] corticosteroidi topici per dermatiti lievi e non complicate; o [4] un singolo ciclo di corticosteroidi orali/parenterali a dosi < 2 mg/kg/ giorno e durata della terapia < 11 giorni con completamento almeno 30 giorni prima dell'arruolamento)
    • Prodotti sanguigni
    • Immunoglobina
    • Farmaci antitubercolari
    • Non saranno ammessi immunomodulatori (come citochine o interferoni) o farmaci immunosoppressori nelle 8 settimane precedenti la visita di screening e nei 4 mesi successivi all'ultima iniezione. Se un paziente necessita di un uso cronico di uno di questi medicinali durante questo periodo, il soggetto verrà sospeso dal prodotto sperimentale ma dovrà essere seguito in tutte le visite come previsto dal protocollo
    • Gli antipiretici non saranno ammessi dodici (12) ore prima dell'immunizzazione come trattamento preventivo del dolore o della febbre.
15. Donne incinte o che allattano o che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio
16. Paziente sotto tutela o privato della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa o incapace di dare il proprio consenso