Vacina terapêutica em pacientes com câncer orofaríngeo HPV-positivo para papilomavírus humano (HPVDCVax)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade.
2. Disposto e capaz de cumprir as visitas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo.
3. Indivíduos com carcinoma espinocelular de orofaringe confirmado histologicamente.
4. Genotipagem do HPV16 determinada por um laboratório de referência central especificado com um ensaio estabelecido baseado na reação em cadeia da polimerase (PCR) em biópsias tumorais arquivadas em FFPE (ou 10 fatias de 5 µm). Se a avaliação local do genótipo do HPV16 tiver sido realizada, o sujeito pode ser inscrito se o o resultado mostra positividade para HPV16. A confirmação do status positivo para HPV16 será realizada retrospectivamente pelo laboratório central em tecido arquivado. Biópsias tumorais fixadas em formalina ou peça cirúrgica antes do tratamento radical local podem estar opcionalmente disponíveis para pesquisa translacional.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
6. Tratamento curativo abrangente de acordo com o estágio da doença e as diretrizes nacionais, concluído pelo menos 18 semanas (±2 semanas) antes da administração do medicamento em estudo.
7. Nenhuma evidência de doença residual ou recorrente na última avaliação, compreendendo um exame físico, uma tomografia computadorizada de cabeça e pescoço ou uma ressonância magnética de cabeça e pescoço, e uma tomografia computadorizada torácica e tomografia TEP.
8. A vacinação para vacinas contra Covid e gripe é autorizada 4 semanas antes ou depois da administração de CD40HVac com adjuvante poli-ICLC (2 semanas durante o período de gripe para a vacina contra gripe)

9. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos dentro de 14 dias antes da randomização:

   i) Contagem de glóbulos brancos (leucócitos) ≥ 2 x 109/L ii) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L iii) Plaquetas ≥ 100 x 109/L iv) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL v) Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina (CrCl) > 40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault): CrCl feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85/ 72 x soro creatinina em mg/dL CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00 / 72 x creatinina sérica em mg/dL vi) Função hepática: Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN. Indivíduos com doença de Gilbert e bilirrubina total até 3 x LSN podem ser elegíveis se bilirrubina total <3,0 mg/dL. Transaminases (ALT e AST) ≤ 3 x LSN, fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN

10. Participantes que nasceram do sexo feminino: teste de gravidez de beta gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) negativo no soro ou na urina realizado antes da randomização e no dia da administração inicial do ME (S0)

    • Estado reprodutivo: se for mulher heterossexualmente activa, usar consistentemente um método contraceptivo eficaz com o parceiro para actividade sexual que possa levar à gravidez desde pelo menos 21 dias antes da inscrição até 4 meses após a última administração.

    A contracepção eficaz é definida como o uso de qualquer um dos seguintes métodos:

    • Preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem espermicida;
    • Dispositivo intrauterino (DIU);
    • Sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU);
    • Contracepção hormonal (somente progesterona);
    • Vasectomia bem-sucedida no parceiro masculino (considerada bem-sucedida se um participante relatar que um parceiro masculino tem (i) documentação de azoospermia por microscopia, ou (ii) uma vasectomia há mais de 2 anos sem gravidez resultante, apesar da atividade sexual desprotegida pós-vasectomia);
    • Ou não ter potencial reprodutivo, como ter atingido a menopausa (sem menstruação por 1 ano sem causa médica alternativa) ou ter sido submetido a histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária.
    • Concorde em não procurar engravidar, inclusive através de métodos alternativos, como inseminação artificial ou fertilização in vitro até 4 meses após a última administração.

    Participantes que nasceram do sexo masculino, se fossem do sexo masculino heterossexualmente ativo, usando um método contraceptivo eficaz com seu parceiro desde o primeiro dia da administração do ME até 4 meses após a última administração. Isto também se aplica à doação de esperma.

11. O paciente deve compreender, assinar e datar o formulário de consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento específico do protocolo.
12. Os pacientes devem estar filiados a um sistema de seguridade social ou beneficiários do mesmo

Critério de exclusão:

1. Evidência clínica no exame físico ou radiológico de carcinoma residual ou recorrente causado por HPV no local primário, em linfonodos cervicais ou em qualquer metástase em local distante.
2. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.
3. Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida, diagnosticada ou suspeita. Indivíduos que sofrem de vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas terapia de reposição hormonal da tireoide ou psoríase que não requer tratamento sistêmico podem ser inscritos.
4. Pacientes com diagnóstico de doença pulmonar intersticial ativa (DPI)/pneumonite ou história de DPI/pneumonite nos últimos 5 anos, ou outra condição que requeira doses imunossupressoras de medicação, como corticosteroides sistêmicos ou corticosteroides tópicos absorvidos (doses ≥ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Corticosteróides inalados ou tópicos e doses de reposição adrenal <10 mg diários de prednisona ou equivalente são permitidos.
5. Indivíduos que necessitam de tratamento de manutenção com doses imunossupressoras de corticosteróides sistêmicos. Os indivíduos tratados com um ciclo curto de corticosteróides (> 10 mg/dia equivalentes de prednisona) devem descontinuar esta terapia pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
6. Tratamento prévio com vacinas terapêuticas anti-HPV.
7. Cirurgia invasiva (definida como intervenção cirúrgica que requer anestesia geral ou raquidiana e internação hospitalar) dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
8. Infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C.
9. Paciente com infecção ativa deve ser adiado até a resolução da infecção
10. Indivíduos com doença cardíaca não controlada ou significativa, como síndrome do QT longo com QTcF > 480 ms no ECG basal, NYHA III/IV ou arritmia não controlada.
11. História de transplante de órgãos, incluindo células-tronco periféricas alogênicas ou transplante de medula óssea.
12. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 6 meses e durante o tratamento do estudo
13. A vacinação para vacinas contra Covid e gripe não é permitida dentro de 4 semanas antes da primeira vacinação com CD40HPVac com adjuvante poliICLC (2 semanas durante o período de gripe para a vacina contra gripe.

14. O tratamento não é permitido nas 4 semanas anteriores à primeira vacinação e 4 meses após a última injeção. Além disso, o uso deste medicamento será considerado um desvio ao protocolo.

    • tratamento curativo dentro de 12 semanas antes da primeira injeção,
    • Corticosteróides,
    • Vacinas vivas atenuadas (como sarampo, caxumba e rubéola [MMR]; vacina oral contra poliomielite [OPV]; varicela; febre amarela) ou quaisquer vacinas que não sejam vivas atenuadas (por exemplo, tétano, pneumocócica, hepatite A ou B), exceto IMP vacina.
    • Medicamentos imunossupressores (não excluídos: [1] spray nasal de corticosteroide; [2] corticosteroides inalados; [3] corticosteroides tópicos para dermatite leve e não complicada; ou [4] um ciclo único de corticosteroides orais/parenterais em doses < 2 mg/kg/ dia e duração da terapia < 11 dias com conclusão pelo menos 30 dias antes da inscrição)
    • Produtos sanguíneos
    • Imunoglobina
    • Medicamentos anti-tuberculose
    • Imunomoduladores (como citocinas ou interferons) ou medicamentos imunossupressores durante 8 semanas anteriores à consulta de triagem e a partir de 4 meses após a última injeção não serão permitidos. Se algum paciente necessitar do uso crônico de um desses medicamentos durante esse período, o sujeito será retirado do produto sob investigação, mas deverá ser acompanhado em todas as consultas conforme planejado pelo protocolo
    • Antitérmicos não serão permitidos doze (12) horas antes da imunização como tratamento preventivo de dor ou febre.
15. Mulheres grávidas ou amamentando ou que pretendem engravidar durante o estudo
16. Paciente sob tutela ou privado de liberdade por decisão judicial ou administrativa ou incapaz de dar o seu consentimento