Terapeutická vakcína u pacientů s lidským papilomavirem HPV-pozitivní orofaryngeální rakovinou (HPVDCVax)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie.
3. Subjekty s histologicky potvrzeným spinocelulárním karcinomem orofaryngu.
4. Genotypizace HPV16 určená specifikovanou centrální referenční laboratoří se zavedeným testem založeným na polymerázové řetězové reakci (PCR) na biopsiích nádorů archivovaných FFPE (nebo 10 řezech 5 µm). výsledek ukazuje na HPV16 pozitivitu. Potvrzení pozitivního stavu HPV16 bude provedeno retrospektivně centrální laboratoří na archivované tkáni. Pro translační výzkum mohou být volitelně dostupné biopsie tumoru fixované formalínem nebo chirurgický kus před lokální radikální léčbou.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Komplexní kurativní léčba podle stadia onemocnění a národních doporučení, dokončená alespoň 18 týdnů (±2 týdny) před podáním studovaného léku.
7. Žádné známky reziduálního nebo recidivujícího onemocnění při posledním hodnocení, které zahrnuje fyzikální vyšetření, CT sken hlavy a krku nebo MRI hlavy a krku a CT skenování hrudníku a TEP sken.
8. Očkování vakcín proti covidu a chřipce je povoleno 4 týdny před nebo po podání CD40HVac s adjuvans poly-ICLC (2 týdny během období chřipky u vakcíny proti chřipce)

9. Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 14 dnů před randomizací:

   i) Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2 x 109/l ii) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l iii) Krevní destičky ≥ 100 x 109/l iv) Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl v) Sérový kreatin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl) > 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce): CrCl u žen = (140 – věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85/ 72 x sérum kreatinin v mg/dL Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 / 72 x sérový kreatinin v mg/dL vi) Jaterní funkce: Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Subjekty s Gilbertovou chorobou a celkovým bilirubinem do 3 x ULN mohou být způsobilé, pokud celkový bilirubin < 3,0 mg/dl. Transaminázy (ALT a AST) ≤ 3 x ULN, alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN

10. Účastníci, kteří se narodili jako ženy: negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru nebo moči provedený před randomizací a v den počáteční aplikace IMP (W0)

    • Reprodukční stav: pokud jde o heterosexuálně aktivní ženu, důsledně používá s partnerem účinnou metodu antikoncepce pro sexuální aktivitu, která by mohla vést k otěhotnění, nejméně 21 dní před zařazením do studie až do 4 měsíců po poslední aplikaci.

    Účinná antikoncepce je definována jako použití některé z následujících metod:

    • Kondomy (mužské nebo ženské) se spermicidem nebo bez něj;
    • Nitroděložní tělísko (IUD);
    • Intrauterinní systém uvolňující hormon (IUS);
    • Hormonální antikoncepce (pouze progesteron);
    • Úspěšná vasektomie u mužského partnera (považována za úspěšnou, pokud účastník uvede, že mužský partner má (i) dokumentaci azoospermie mikroskopicky, nebo (ii) vazektomii před více než 2 lety bez následného těhotenství navzdory nechráněné sexuální aktivitě po postvasektomii);
    • Nebo nesmí mít reprodukční potenciál, jako je například dosažení menopauzy (žádná menstruace po dobu 1 roku bez alternativní lékařské příčiny) nebo podstoupení hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo podvázání vejcovodů.
    • Souhlaste s tím, že nebudete usilovat o otěhotnění, včetně alternativních metod, jako je umělé oplodnění nebo oplodnění in vitro, dříve než 4 měsíce po posledním podání.

    Účastníci, kteří se narodili jako muži, pokud jsou heterosexuálně aktivní muži, používající účinnou metodu antikoncepce se svým partnerem od prvního dne aplikace IMP do 4 měsíců po poslední aplikaci. To platí i pro darování spermatu.

11. Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů specifických pro protokol.
12. Pacienti musí být přidruženi k systému sociálního zabezpečení nebo musí být jeho příjemcem

Kritéria vyloučení:

1. Klinický důkaz fyzikálního nebo radiologického vyšetření reziduálního nebo rekurentního karcinomu vyvolaného HPV v primární lokalizaci, v lymfatických uzlinách krku nebo v jakékoli vzdálené metastáze.
2. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
3. Subjekty s aktivním, známým, diagnostikovaným nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Mohou být zařazeni jedinci trpící vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze substituční hormonální terapii štítné žlázy nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu.
4. Pacienti s diagnózou aktivní intersticiální plicní choroby (ILD)/pneumonitida nebo s ILD/pneumonitidou v anamnéze během posledních 5 let nebo s jiným stavem vyžadujícím imunosupresivní dávky léků, jako jsou systémové kortikosteroidy nebo absorbované topické kortikosteroidy (dávky ≥ 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jiné imunosupresivní léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Jsou povoleny inhalační nebo topické kortikosteroidy a adrenální substituční dávky < 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent.
5. Subjekty vyžadující udržovací léčbu imunosupresivními dávkami systémových kortikosteroidů. Subjekty léčené krátkou léčbou kortikosteroidy (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) by měly tuto terapii přerušit alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby.
6. Předchozí léčba terapeutickými vakcínami proti HPV.
7. Invazivní chirurgie (definovaná jako chirurgický zákrok vyžadující celkovou nebo spinální anestezii a přijetí do nemocnice) během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
8. Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B nebo virem hepatitidy C.
9. Pacient s aktivní infekcí musí být odložen do vyléčení infekce
10. Subjekty s nekontrolovaným nebo významným srdečním onemocněním, jako je syndrom dlouhého QT intervalu s QTcF > 480 ms na výchozím EKG, NYHA III/IV nebo nekontrolovaná arytmie.
11. Transplantace orgánů v anamnéze, včetně alogenních periferních kmenových buněk nebo transplantace kostní dřeně.
12. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 6 měsíců a během studijní léčby
13. Očkování vakcínami Covid a Chřipka není povoleno během 4 týdnů před první vakcinací s polyICLC adjuvans CD40HPVac (2 týdny během období chřipky u vakcíny proti chřipce.

14. Léčba není povolena během 4 týdnů před první vakcinací a 4 měsíců po poslední injekci. Kromě toho bude použití tohoto léku považováno za odchylku od protokolu.

    • kurativní léčba během 12 týdnů před první injekcí,
    • kortikosteroidy,
    • Živé oslabené vakcíny (jako jsou spalničky, příušnice a zarděnky [MMR]; perorální vakcína proti obrně [OPV]; plané neštovice; žlutá zimnice) nebo jakékoli vakcíny, které nejsou živé oslabené (např. tetanus, pneumokok, hepatitida A nebo B) kromě IMP vakcína.
    • Imunosupresivní léky (Nevyloučeno: [1] kortikosteroidní nosní sprej; [2] inhalační kortikosteroidy; [3] topické kortikosteroidy pro mírnou, nekomplikovanou dermatitidu; nebo [4] jedna kúra perorálních/parenterálních kortikosteroidů v dávkách < 2 mg/kg/ den a délka terapie < 11 dní s dokončením alespoň 30 dní před zařazením do studie)
    • Krevní produkty
    • Imunoglobin
    • Léky proti tuberkulóze
    • Imunomodulátory (jako jsou cytokiny nebo interferony) nebo imunosupresiva během 8 týdnů před screeningovou návštěvou a od 4 měsíců po poslední injekci nebudou povoleny. Pokud některý pacient potřebuje během tohoto období chronicky užívat některý z těchto léků, subjekt bude vyřazen z hodnoceného přípravku, ale měl by být sledován při všech návštěvách plánovaných v protokolu
    • Dvanáct (12) hodin před očkováním nebudou povolena antipyretika jako preventivní léčba bolesti nebo horečky.
15. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které plánují otěhotnět během studie
16. Pacient v opatrovnictví nebo zbavený svobody soudním nebo správním rozhodnutím nebo neschopný dát svůj souhlas