Niedobór kortykosteroidów po leczeniu: poszukiwanie wartości progowej kortyzolu po 8 godzinach, badanie prospektywne (SYNASTOPRO)

Syntetyczne glukokortykoidy są szeroko stosowane w medycynie ze względu na ich działanie przeciwzapalne i immunomodulujące. 1-2% populacji leczy się syntetycznymi glukokortykoidami; wśród nich około 0,5% było leczonych długotrwale. Glukokortykoidy działają w celu zmniejszenia stanu zapalnego, modulowania odporności, ale także regulowania funkcji fizjologicznych, takich jak homeostaza glukozy i kości. Dlatego pomimo dużej skuteczności, glikokortykosteroidy kojarzą się z licznymi skutkami ubocznymi. Jedną z najczęstszych jest niewydolność nadnerczy wywołana glukokortykoidami (GI-AI), która jest spowodowana ujemnym sprzężeniem zwrotnym egzogennych glukokortykoidów na przysadkę mózgową i podwzgórze, co prowadzi do niewydolności nadnerczy. W ciągu 10 tygodni po odstawieniu glikokortykosteroidów u ponad 40% pacjentów wykazano biologiczny niedobór glikokortykosteroidów. Diagnozowanie GI-AI jest istotne, aby zapobiec zagrażającemu życiu przełomowi nadnerczowemu. Rozpoznanie GI-AI ma podłoże biologiczne. W pediatrii zwykle stosuje się test krótkiej dawki niskiej dawki synaktenu (LD-SST). LD-SST polega na wstrzyknięciu małej dawki Synacthenu (1 µg) w celu stymulacji nadnerczy i oceny ich zdolności do wydzielania kortyzolu o wartości szczytowej przekraczającej 500 nmol/l. Podwyższenie poziomu kortyzolu w osoczu mierzy się w T20, T30 i T60 i porównuje z niestymulowaną wartością w T0. Ponieważ LD-SST wymaga hospitalizacji i wielokrotnych próbek krwi, po długotrwałym leczeniu glikokortykosteroidami wykonano badania nadnerczy u mniej niż 5% pacjentów.

W badaniu retrospektywnym badacze wykazali, że poranne stężenie kortyzolu w osoczu można wykorzystać do przewidywania wyników LD-SST, ułatwiając diagnozę GI-AI. Na podstawie 91 pacjentów pediatrycznych poddanych LD-SST po długotrwałej terapii glikokortykosteroidami badacze wykazali, że poranna wartość kortyzolu w osoczu większa niż 317 nmol/l może wykluczyć rozpoznanie GI-AI z czułością 95%, podczas gdy wartość jest niższa od 144 nmol/l jest powiązane z GI-AI ze swoistością 94%. Jednak nasze badanie miało kilka ograniczeń, takich jak błąd selekcji i reprezentatywność populacji, a progi te wymagały potwierdzenia w większym badaniu prospektywnym.

Głównym celem naszego badania jest potwierdzenie progów porannego stężenia kortyzolu w osoczu w celu zdiagnozowania niewydolności nadnerczy wywołanej glikokortykosteroidami w większej populacji, bardziej reprezentatywnej dla różnorodności leczenia glikokortykosteroidami w pediatrii. Celem drugorzędnym jest ocena wartości kortyzolu w ślinie w celu zastąpienia wartości kortyzolu w osoczu w odpowiedzi na Synacthen lub jako pojedyncza poranna wartość kortyzolu. Celem trzeciorzędnym jest określenie częstości występowania GI-AI u dzieci leczonych glikokortykoidami dłużej niż 3 tygodnie oraz ocena klinicznych czynników predykcyjnych.

Jest to prospektywne badanie bicentryczne. Badacz obejmie pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 18 lat, którzy byli leczeni glikokortykosteroidami przez co najmniej 3 tygodnie w dawce większej lub równej 3 mg/m2 pc./dobę. Ponieważ astma jest najczęstszą patologią u dzieci wymagającą długotrwałego leczenia glikokortykosteroidami, pacjenci leczeni glikokortykosteroidami wziewnymi przez ponad 12 miesięcy lub dłużej niż 6 miesięcy, jeśli są powiązane z miejscowym stosowaniem glikokortykosteroidów lub jeśli dawka jest uważana za wysoką (GINA 2022) również zostaną uwzględnieni .

Cztery tygodnie po przerwaniu lub stopniowym zmniejszaniu dawki leczenia zostanie wykonane badanie LD-SST w celu zdiagnozowania GI-AI. Będzie to powiązane z pomiarem kortyzolu w ślinie w T0 i T30. Badacze ocenią związek pomiędzy wartościami kortyzolu T0 w osoczu lub ślinie a GI-AI (kortyzol w osoczu < 500 nmol/l po LD-SST). Progi porannego kortyzolu w osoczu lub ślinie związane z obecnością lub brakiem GI-AI zostaną określone przy użyciu krzywej charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC). Czynniki ryzyka GI-AI zostaną ocenione za pomocą regresji liniowej.

Badacze uważają, że wykorzystanie porannych wartości kortyzolu w osoczu lub ślinie do badań przesiewowych pacjentów po odstawieniu glikokortykosteroidów powinno usprawnić systematyczne badania przesiewowe GI-AI, a tym samym zapobiegać przełomowi nadnerczowemu.