tislelizUMaB u pacjentów z nowotworem i molekularną chorobą resztkową (UMBRELLA)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat,
2. Zakończenie leczenia chirurgicznego i okołooperacyjnego zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi
3. Uczestnik musi ukończyć standardową terapię mającą na celu wyleczenie przez minimum 3 miesiące i maksymalnie 4,5 miesiąca i nie może przejść standardowego leczenia co najmniej 3 tygodnie przed pobraniem krwi do analizy ctDNA
4. Pacjentom nie wolno przeprowadzać transfuzji krwi co najmniej 1 tydzień przed pobraniem krwi do analizy ctDNA
5. Histologia: NSCLC w stopniu II–III według TNM, rak jelita grubego w stopniu II–III, rak trzustki w stopniu I–III, mięsak tkanek miękkich ściany tułowia lub kończyny 3. stopnia,
6. Pacjenci muszą posiadać wystarczającą ilość zarchiwizowanego materiału nowotworu pierwotnego do celów analizy ctDNA i badań translacyjnych, które zostaną przeprowadzone zgodnie z protokołem,
7. Przed randomizacją uczestnicy muszą posiadać ważny (dodatni lub negatywny) wynik testu ctDNA,
8. Pacjenci nie mogli wcześniej przechodzić immunoterapii (anty-PD-1 lub anty-PD-L1),
9. Brak cech choroby w badaniach obrazowych zgodnie z kryteriami RECIST 1.1,
10. Status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1,

11. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów, jak wskazują następujące wyniki badań laboratoryjnych (uzyskane w ciągu 7 dni przed randomizacją):

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, hemoglobina ≥ 90 g/l. Uwaga: Pacjenci nie mogli wymagać transfuzji krwi ani wspomagania czynnikiem wzrostu ≤ 14 dni przed pobraniem próbki.
    2. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN).
    3. Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN.
    4. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (bilirubina całkowita musi wynosić < 3 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta).
    5. Aminotransferaza asparaginianowa i alaninowa (AST i ALT) ≤ 3 x GGN
    6. Klirens kreatyniny ≥60 ml/min dla uczestników, u których poziom kreatyniny przekracza normę obowiązującą w placówce (≥GGN). Klirens kreatyniny należy obliczyć według wzoru Cockcrofta-Gaulta (lub lokalnej standardowej metody instytucjonalnej)
12. podmioty objęte ubezpieczeniem społecznym zgodnie z francuskim prawem dotyczącym badań biomedycznych (art. L.1121-11 francuskiego kodeksu zdrowia publicznego),
13. Pacjenci powinni zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla protokołu. Pacjent powinien być w stanie i chcieć podporządkować się wizytom studyjnym i procedurom zgodnie z protokołem,
14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą chcieć stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez czas trwania badania oraz ≥ 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy ≤ 7 dni od pierwszej dawki leku lek próbny. Wymagana jest również barierowa metoda antykoncepcji (np. prezerwatywa). Uważa się, że kobieta może zajść w ciążę po pierwszej miesiączce i do czasu menopauzy (≥ 12 miesięcy braku miesiączki niespowodowanego leczeniem), chyba że jest trwale sterylna. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronne wycięcie jajników i obustronną salpingektomię z operacją co najmniej 1 miesiąc przed pierwszą dawką badanego leku lub potwierdzoną badaniem hormonu folikulotropowego (FSH) >40 mIU/ml i estradiol <40 pg/ml (<140 pmol /L).
15. Niesterylni mężczyźni muszą wyrazić chęć stosowania wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń przez czas trwania badania i przez ≥ 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wymagana jest również barierowa metoda antykoncepcji (np. prezerwatywa).

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 do 4,5 miesięcy oraz w trakcie leczenia objętego badaniem
2. Każdy stan, który w opinii Badacza powoduje, że udział uczestnika w badaniu klinicznym jest niepożądany lub który zagraża przestrzeganiu protokołu,
3. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
4. Podmiot objęty opieką lub pozbawiony wolności decyzją sądową lub administracyjną albo niezdolny do wyrażenia zgody.
5. Pacjenci z potwierdzoną delecją w eksonie 19. eksonu EGFR (receptora naskórkowego czynnika wzrostu) lub podstawieniami L858R w eksonie 21. są wykluczeni z badania ze względu na potencjalne korzyści z leczenia uzupełniającego ozymertynibem, które stanowi standard opieki w przypadku tych profili genetycznych w niedrobnokomórkowym płucu nowotwór (NSCLC).
6. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed włączeniem

7. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem i talidomidem) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub przewidywaną koniecznością stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas leczenia badanego, z następującymi wyjątkami:

   • Pacjenci, którzy otrzymali ostre leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach lub jednorazową dawkę pulsacyjną leku immunosupresyjnego o działaniu ogólnoustrojowym (np. kortykosteroidy przez 48 godzin w premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja za pomocą tomografii komputerowej)) kwalifikują się do badania po przeprowadzeniu badania głównego badacza. uzyskano zgodę
   • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy
   • Pacjenci, którzy otrzymali donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. zastrzyk dostawowy)
8. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) stopnia ≥3 podczas stosowania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakiekolwiek nierozwiązane irAE > stopnia 1.
9. Znana nietolerancja badanego leku lub którejkolwiek z jego substancji pomocniczych
10. Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub narządu litego
11. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub w przypadku przewidywania, że ​​taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy od ostatniej dawki badanych leków (z wyjątkiem szczepionek anty-COVID-19)
12. Aktywna choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności lub niedobór odporności w wywiadzie, z wyjątkiem leczonej niedoczynności tarczycy o podłożu autoimmunologicznym i cukrzycy typu 1 w leczeniu insuliną
13. Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie (w tym zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc), polekowe zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc) lub dowody na aktywne zapalenie płuc (dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie)).
14. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub do czasu całkowitego zagojenia się rany chirurgicznej
15. Historia zakażenia wirusem HIV
16. Pacjenci z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby (definiowanym jako dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badań przesiewowych) lub zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wyleczonym zakażeniem HBV (definiowanym jako ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna pod względem RNA HCV
17. Aktywna gruźlica.
18. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
19. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
20. Leczenie antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem

21. Poważne choroby układu krążenia, takie jak:

    • przebyty zawał mięśnia sercowego, ostre zespoły wieńcowe lub angioplastyka wieńcowa/wszczepienie stentu/przeszczepienie bajpasu w ciągu ostatnich 6 miesięcy,
    • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasa III lub IV według NYHA lub przebyta CHF klasa III lub IV według NYHA, chyba że echokardiogram lub badanie wielobramkowe wykonane w ciągu 3 miesięcy w pierwszym dniu wykaże frakcję wyrzutową lewej komory ≥ 55%
22. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 150 i/lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mmHg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Do badania kwalifikują się pacjenci z początkowym podwyższonym ciśnieniem krwi, jeśli rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowego obniży ciśnienie krwi w sposób spełniający kryteria włączenia
23. Historia udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją