tislelizUMaB en pacientes con cáncer con enfermedad residual molecular (UMBRELLA)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años,
2. Finalización de tratamientos quirúrgicos y perioperatorios según directrices internacionales.
3. El sujeto debe haber completado la terapia estándar con intención curativa durante un mínimo de 3 meses y un máximo de 4,5 meses, y no debe recibir el tratamiento estándar al menos 3 semanas antes de la toma de muestras de sangre para análisis de ctDNA.
4. Los pacientes no deben recibir transfusiones de sangre al menos 1 semana antes de la toma de muestras de sangre para análisis de ctDNA.
5. Histología: NSCLC en estadio II-III TNM, cáncer colorrectal en estadio II-III, cáncer de páncreas en estadio I-III, sarcoma de tejido blando de la pared del tronco o de una extremidad de grado 3,
6. Los sujetos deben tener una cantidad suficiente de material tumoral primario archivado para el ctDNA y los análisis de investigación traslacional que se llevarán a cabo según lo definido en el protocolo.
7. Los sujetos deben tener un resultado válido (positivo o negativo) de la prueba de ADNtc antes de la aleatorización.
8. Los sujetos no deben haber recibido inmunoterapia previa (anti-PD-1 o anti-PD-L1),
9. No hay evidencia de enfermedad en las imágenes según los criterios RECIST 1.1,
10. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 o 1,

11. Los sujetos deben tener una función orgánica adecuada según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio (obtenidos dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización):

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina ≥90 g/L. Nota: Los pacientes no deben haber requerido una transfusión de sangre o soporte de factor de crecimiento ≤ 14 días antes de la recolección de la muestra.
    2. Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x límite superior de lo normal (LSN).
    3. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN.
    4. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (la bilirrubina total debe ser <3 x LSN para pacientes con síndrome de Gilbert).
    5. Aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) ≤ 3 x LSN
    6. Aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional (≥LSN). El aclaramiento de creatinina debe calcularse según la fórmula de Cockcroft-Gault (o el método estándar institucional local)
12. Sujetos con una seguridad social conforme a la legislación francesa relativa a la investigación biomédica (artículo L.1121-11 del Código de Salud Pública francés),
13. Los sujetos deben comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y procedimientos del estudio según el protocolo.
14. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del ensayo, y ≥ 120 días después de la última dosis del fármaco del ensayo y tener una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 7 días después de la primera dosis de el medicamento de prueba. También se requiere un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, condón). Se considera que una mujer está en edad fértil después de la menarquia y hasta que sea posmenopáusica (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por el tratamiento), a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, ooforectomía bilateral y salpingectomía bilateral con cirugía al menos 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio o confirmada mediante prueba de hormona folículo estimulante (FSH) >40 mUI/mL y estradiol <40 pg/mL (<140 pmol). /L).
15. Los hombres no estériles deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y durante ≥ 120 días después de la última dosis del fármaco del ensayo. También se requiere un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, condón).

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro ensayo clínico con un producto en investigación durante los últimos 3 a 4,5 meses y durante el tratamiento del estudio.
2. Cualquier condición que, en opinión del Investigador, haga indeseable que el sujeto participe en un ensayo clínico o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo,
3. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
4. Sujetos bajo tutela o privados de su libertad por decisión judicial o administrativa o incapaces de prestar su consentimiento.
5. Los pacientes con deleciones confirmadas del exón 19 del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) o sustituciones L858R del exón 21 están excluidos del estudio, debido al beneficio potencial del tratamiento adyuvante con osimertinib, que representa un estándar de atención para estos perfiles genéticos en el pulmón de células no pequeñas. cáncer (CPCNP).
6. Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes de la inscripción.

7. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato y talidomida) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

   • Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica en dosis bajas agudas o una dosis única de pulso de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides como premedicación para una reacción de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para una tomografía computarizada)) son elegibles para el estudio después del investigador principal. se ha obtenido la aprobación
   • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
   • Pacientes que recibieron inyecciones de esteroides intranasales, inhaladas, tópicas o locales (p. ej., inyección intraarticular)
8. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (iraE) de Grado ≥3 previo mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia previo, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto.
9. Intolerancia conocida a los fármacos del estudio o a cualquiera de sus excipientes.
10. Pacientes con trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos.
11. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o anticipación de que dicha vacuna viva atenuada será necesaria durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio (excepto las vacunas anti-COVID-19)
12. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o deficiencia inmune, con la excepción de antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune tratado y diabetes mellitus tipo 1 en régimen de insulina.
13. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa (se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)).
14. Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inclusión o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo.
15. Historia de infección por VIH.
16. Pacientes con infección por hepatitis activa (definida como una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] en el momento de la selección) o hepatitis C. Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como una prueba de HBsAg negativa y una anticuerpos positivos contra el antígeno central de la hepatitis B [prueba de anticuerpos anti-HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
17. Tuberculosis activa.
18. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
19. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
20. Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

21. Enfermedad cardiovascular importante, como:

    • Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos o angioplastia coronaria/stent/injerto de derivación en los últimos 6 meses,
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) NYHA clase III o IV o antecedentes de CHF NYHA clase III o IV, a menos que un ecocardiograma o una exploración de adquisición múltiple realizada dentro de los 3 meses del día 1 revele una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 55%
22. Hipertensión no controlada definida por presión sistólica > 150 y/o presión diastólica > 110 mmHg, con o sin medicación antihipertensiva. Los pacientes con elevaciones iniciales de la presión arterial son elegibles si el inicio o el ajuste de la medicación antihipertensiva reduce la presión arterial para cumplir con los criterios de ingreso.
23. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización