tislelizUMaB nei pazienti affetti da cancro con malattia residua molecolare (UMBRELLA)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni,
2. Completamento dei trattamenti chirurgici e peri-operatori secondo le linee guida internazionali
3. Il soggetto deve aver completato la terapia standard con intento curativo per un minimo di 3 mesi e un massimo di 4,5 mesi e non deve ricevere un trattamento standard almeno 3 settimane prima del prelievo di sangue per le analisi del ctDNA
4. I pazienti non devono essere sottoposti a trasfusioni di sangue almeno 1 settimana prima del prelievo di sangue per le analisi del ctDNA
5. Istologia: NSCLC stadio TNM II-III, cancro colorettale stadio II-III, cancro pancreatico stadio I-III, sarcoma dei tessuti molli di grado 3 della parete del tronco o degli arti,
6. I soggetti devono disporre di una quantità sufficiente di materiale tumorale primario archiviato per il ctDNA e le analisi di ricerca traslazionale che verranno condotte come definito nel protocollo,
7. I soggetti devono avere un risultato valido (positivo o negativo) del test del ctDNA prima della randomizzazione,
8. I soggetti non devono aver ricevuto una precedente immunoterapia (anti-PD-1 o anti-PD-L1),
9. Nessuna evidenza di malattia all’imaging secondo i criteri RECIST 1.1,
10. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1,

11. I soggetti devono avere una funzione d'organo adeguata come indicato dai seguenti valori di laboratorio (ottenuti entro 7 giorni prima della randomizzazione):

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, emoglobina ≥ 90 g/L. Nota: i pazienti non devono aver richiesto una trasfusione di sangue o un supporto di fattori di crescita ≤ 14 giorni prima della raccolta del campione.
    2. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN).
    3. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
    4. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN (la bilirubina totale deve essere < 3 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert).
    5. Aspartato e alanina aminotransferasi (AST e ALT) ≤ 3 x ULN
    6. Clearance della creatinina ≥60 ml/min per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale (≥ULN). La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault (o il metodo standard istituzionale locale)
12. Soggetti titolari di una previdenza sociale conforme alla legge francese relativa alla ricerca biomedica (articolo L.1121-11 del Codice della sanità pubblica francese),
13. I soggetti devono comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo,
14. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutta la durata dello studio e ≥ 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e avere un test di gravidanza su siero negativo ≤ 7 giorni dalla prima dose di il farmaco in prova. È inoltre necessario un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio preservativo). Una donna è considerata potenzialmente fertile dopo il menarca e fino al raggiungimento della post-menopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, l'ovariectomia bilaterale e la salpingectomia bilaterale con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della prima dose del farmaco in studio o confermato dal test dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL ed estradiolo <40 pg/mL (<140 pmol /L).
15. I maschi non sterili devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la durata dello studio e per ≥ 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. È inoltre necessario un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio preservativo).

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 3-4,5 mesi e durante il trattamento in studio
2. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, rende indesiderabile per il soggetto la partecipazione a una sperimentazione clinica o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo,
3. Donne incinte o che allattano
4. Soggetti sottoposti a tutela o privati ​​della libertà con decisione giudiziaria o amministrativa o incapaci di dare il proprio consenso.
5. I pazienti con delezioni confermate dell'esone 19 dell'EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) o sostituzioni L858R dell'esone 21 sono esclusi dallo studio, a causa del potenziale beneficio del trattamento adiuvante con osimertinib, che rappresenta uno standard di cura per questi profili genetici nel polmone non a piccole cellule cancro (NSCLC).
6. Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia la più breve, prima dell'arruolamento

7. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato e talidomide) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

   • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi come premedicazione per la reazione di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con scansione TC)) sono idonei per lo studio dopo lo sperimentatore principale è stata ottenuta l'approvazione
   • Sono idonei per lo studio i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica
   • Pazienti che hanno ricevuto iniezioni di steroidi intranasali, per inalazione, topiche o locali (ad esempio iniezione intraarticolare)
8. Qualsiasi evento avverso immuno-correlato (irAE) precedente di grado ≥ 3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto > Grado 1.
9. Intolleranza nota ai farmaci in studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti
10. Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
11. Somministrazione di un vaccino vivo e attenuato entro 4 settimane prima dell'arruolamento o previsione che tale vaccino vivo e attenuato sarà richiesto durante lo studio o entro 5 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio (ad eccezione dei vaccini anti-COVID-19)
12. Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune o immunodeficienza, ad eccezione di storia di ipotiroidismo autoimmune trattato e diabete mellito di tipo 1 con regime insulinico
13. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite o malattia polmonare interstiziale), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva (è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi)).
14. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore nei 28 giorni precedenti l'inclusione o fino alla completa guarigione della ferita chirurgica
15. Storia dell'infezione da HIV
16. Pazienti con infezione da epatite attiva (definita come avente un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening) o epatite C. Pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un positività agli anticorpi anti-anticorpo dell'antigene core dell'epatite B [anti-HBc]) sono idonei. I pazienti positivi per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV
17. Tubercolosi attiva.
18. Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
19. Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
20. Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

21. Malattie cardiovascolari significative, come:

    • Storia di infarto miocardico, sindromi coronariche acute o angioplastica coronarica/stent/innesto di bypass negli ultimi 6 mesi,
    • Insufficienza cardiaca congestizia (ICC) di classe III o IV NYHA o storia di ICC di classe III o IV NYHA, a meno che un ecocardiogramma o una scansione di acquisizione multi-gate eseguita entro 3 mesi dal giorno 1 non riveli una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 55%
22. Ipertensione non controllata definita da pressione sistolica > 150 e/o pressione diastolica > 110 mmHg, con o senza farmaci antipertensivi. I pazienti con aumenti iniziali della pressione arteriosa sono idonei se l'inizio o l'aggiustamento del trattamento con farmaci antipertensivi abbassa la pressione arteriosa per soddisfare i criteri di ammissione
23. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la randomizzazione