tislelizUMaB chez les patients cancéreux atteints d'une maladie résiduelle moléculaire (UMBRELLA)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans,
2. Réalisation des traitements chirurgicaux et périopératoires selon les directives internationales
3. Le sujet doit avoir suivi un traitement standard à visée curative pendant au moins 3 mois et au maximum 4,5 mois, et ne doit pas suivre de traitement standard au moins 3 semaines avant le prélèvement sanguin pour les analyses d'ADNc.
4. Les patients ne doivent pas recevoir de transfusion sanguine au moins 1 semaine avant le prélèvement sanguin pour les analyses d'ADNc
5. Histologie : CPNPC de stade II-III TNM, cancer colorectal de stade II-III, cancer du pancréas de stade I-III, sarcome des tissus mous des membres ou de la paroi du tronc de grade 3,
6. Les sujets doivent disposer d'une quantité suffisante de matériel tumoral primaire archivé pour les analyses d'ADNc et de recherche translationnelle qui seront menées comme défini dans le protocole,
7. Les sujets doivent avoir un résultat de test ADNc valide (positif ou négatif) avant la randomisation,
8. Les sujets ne doivent pas avoir subi d'immunothérapie préalable (anti-PD-1 ou anti-PD-L1),
9. Aucune preuve de maladie à l'imagerie selon les critères RECIST 1.1,
10. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1,

11. Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate, comme l'indiquent les valeurs de laboratoire suivantes (obtenues dans les 7 jours précédant la randomisation) :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥90 g/L. Remarque : les patients ne doivent pas avoir eu besoin d'une transfusion sanguine ou d'un apport en facteurs de croissance ≤ 14 jours avant le prélèvement de l'échantillon.
    2. Rapport international normalisé (INR) ou temps de Quick (PT) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
    3. Temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN.
    4. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN (la bilirubine totale doit être < 3 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert).
    5. Aspartate et alanine aminotransférase (AST et ALT) ≤ 3 x LSN
    6. Clairance de la créatinine ≥60 ml/min pour les participants ayant des taux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle (≥ULN). La clairance de la créatinine doit être calculée selon la formule Cockcroft-Gault (ou la méthode standard de l'établissement local)
12. Les sujets bénéficiant d'une sécurité sociale conforme à la loi française relative à la recherche biomédicale (article L.1121-11 du code de la santé publique),
13. Les sujets doivent comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole effectuée. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites et aux procédures d'étude conformément au protocole,
14. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode contraceptive très efficace pendant toute la durée de l'essai et ≥ 120 jours après la dernière dose du médicament à l'essai et avoir un test de grossesse sérique négatif ≤ 7 jours après la première dose de le médicament d’essai. Une méthode contraceptive barrière (par exemple, un préservatif) est également requise. Une femme est considérée comme en âge de procréer après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausée (≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement), à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanentes comprennent l'hystérectomie, l'ovariectomie bilatérale et la salpingectomie bilatérale avec intervention chirurgicale au moins 1 mois avant la première dose du médicament à l'étude ou confirmée par un test d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL et d'estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol /L).
15. Les hommes non stériles doivent être disposés à utiliser une méthode contraceptive très efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant ≥ 120 jours après la dernière dose du médicament d'essai. Une méthode contraceptive barrière (par exemple, un préservatif) est également requise.

Critère d'exclusion:

1. Participation à un autre essai clinique avec un produit expérimental au cours des 3 à 4,5 derniers mois et pendant le traitement à l'étude
2. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du sujet à un essai clinique ou qui mettrait en péril le respect du protocole,
3. Femmes enceintes ou allaitantes
4. Sujets sous tutelle ou privés de liberté par une décision judiciaire ou administrative ou incapables de donner leur consentement.
5. Les patients présentant des délétions confirmées de l'exon 19 de l'EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) ou des substitutions de l'exon 21 L858R sont exclus de l'étude, en raison du bénéfice potentiel du traitement adjuvant par l'osimertinib, qui représente une norme de soins pour ces profils génétiques dans les poumons non à petites cellules. cancer (NSCLC).
6. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine-2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte des deux, avant l'inscription.

7. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate et la thalidomide) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou l'anticipation du besoin d'un médicament immunosuppresseur systémique pendant le traitement à l'étude, avec les exceptions suivantes :

   • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes comme prémédication pour une réaction d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)) sont éligibles pour l'étude après enquêteur principal. l'approbation a été obtenue
   • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.
   • Patients ayant reçu des injections intranasales, inhalées, topiques ou locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
8. Tout événement indésirable d'origine immunologique (irAE) antérieur de grade ≥ 3 lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout irAE non résolu > Grade 1.
9. Intolérance connue aux médicaments à l'étude ou à l'un de leurs excipients
10. Patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches allogéniques ou d'organes solides
11. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le recrutement ou l'anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose des médicaments à l'étude (sauf les vaccins anti-COVID-19)
12. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, à l'exception des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune traitée et de diabète sucré de type 1 sous régime insulinique
13. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumopathie ou maladie pulmonaire interstitielle), pneumopathie d'origine médicamenteuse, pneumonie organisée (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou signes de pneumopathie active (des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés).
14. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'inclusion ou jusqu'à ce que la plaie chirurgicale soit complètement cicatrisée
15. Antécédents d'infection par le VIH
16. Patients présentant une infection active par l'hépatite (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] positif lors du dépistage) ou une hépatite C. Patients ayant une infection antérieure par le virus de l'hépatite B (VHB) ou une infection résolue par le VHB (définie comme ayant un test AgHBs négatif et un anticorps positifs contre l'antigène principal de l'hépatite B [test d'anticorps anti-HBc]) sont éligibles. Les patients positifs aux anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
17. Tuberculose active.
18. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
19. Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, d'une bactériémie ou d'une pneumonie grave.
20. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude

21. Maladies cardiovasculaires importantes, telles que :

    • Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus ou d'angioplastie coronarienne/stenting/pontage au cours des 6 derniers mois,
    • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) NYHA classe III ou IV ou antécédents d'ICC NYHA classe III ou IV, à moins qu'un échocardiogramme ou une acquisition multi-gates réalisée dans les 3 mois, jour 1, ne révèle une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 55 %
22. Hypertension non contrôlée définie par une pression systolique > 150 et/ou une pression diastolique > 110 mmHg, avec ou sans médicament antihypertenseur. Les patients présentant une élévation initiale de la tension artérielle sont éligibles si l'initiation ou l'ajustement d'un traitement antihypertenseur abaisse la tension artérielle pour répondre aux critères d'entrée.
23. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la randomisation