tislelizUMaB u pacientů s rakovinou s molekulárním reziduálním onemocněním (UMBRELLA)

Kritéria pro zařazení:

1. věk ≥ 18 let,
2. Dokončení chirurgické a perioperační léčby dle mezinárodních směrnic
3. Subjekt musí mít dokončenou standardní kurativní terapii po dobu minimálně 3 měsíců a maximálně 4,5 měsíce a nesmí mít standardní léčbu alespoň 3 týdny před odběrem krve pro analýzy ctDNA
4. Pacienti nesmí podstoupit krevní transfuzi alespoň 1 týden před odběrem krve na analýzu ctDNA
5. Histologie: TNM stadia II-III NSCLC, kolorektální karcinom stadia II-III, karcinom slinivky břišní stadia I-III, sarkom stěny končetiny nebo trupu 3. stupně, sarkom měkkých tkání stěny trupu,
6. Subjekty musí mít dostatečné množství archivovaného primárního nádorového materiálu pro analýzy ctDNA a translační výzkum, které budou prováděny tak, jak je definováno v protokolu,
7. Subjekty musí mít před randomizací platný (pozitivní nebo negativní) výsledek testu ctDNA,
8. Subjekty nesmí mít předchozí imunoterapii (anti-PD-1 nebo anti-PD-L1),
9. Žádné známky onemocnění na zobrazování podle kritéria RECIST 1.1,
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1,

11. Subjekty musí mít adekvátní orgánovou funkci, jak ukazují následující laboratorní hodnoty (získané během 7 dnů před randomizací):

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, hemoglobin ≥90 g/l. Poznámka: ≤ 14 dní před odběrem vzorku nesmí být u pacientů vyžadována krevní transfuze nebo podpora růstovým faktorem.
    2. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
    3. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
    4. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN (celkový bilirubin musí být < 3 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem).
    5. Aspartát a alaninaminotransferáza (AST a ALT) ≤ 3 x ULN
    6. Clearance kreatininu ≥60 ml/min u účastníků s hladinami kreatininu nad ústavní normou (≥ULN). Clearance kreatininu by se měla vypočítat podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody)
12. Subjekty se sociálním zabezpečením v souladu s francouzským zákonem o biomedicínském výzkumu (článek L.1121-11 francouzského zákoníku veřejného zdraví),
13. Subjekty by měly porozumět, podepsat a datovat písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů specifických pro protokol. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu,
14. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a ≥ 120 dnů po poslední dávce zkušebního léku a mít negativní těhotenský test v séru ≤ 7 dnů od první dávky zkušební lék. Vyžaduje se také bariérová antikoncepční metoda (např. kondom). Žena je považována za ženu ve fertilním věku po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorey neindukované léčbou), pokud není trvale sterilní. Metody trvalé sterilizace zahrnují hysterektomii, bilaterální ooforektomii a bilaterální salpingektomii s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před první dávkou studovaného léku nebo potvrzenou testem folikuly stimulujícího hormonu (FSH) >40 mIU/ml a estradiolu <40 pg/ml (<140 pmol /L).
15. Nesterilní muži musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu ≥ 120 dnů po poslední dávce zkušebního léku. Vyžaduje se také bariérová antikoncepční metoda (např. kondom).

Kritéria vyloučení:

1. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 až 4,5 měsíců a během studijní léčby
2. Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího činí pro subjekt nežádoucí účastnit se klinického hodnocení nebo která by ohrozila dodržování protokolu,
3. Těhotné nebo kojící ženy
4. Osoby pod opatrovnictvím nebo osoby zbavené svobody soudním nebo správním rozhodnutím nebo osoby neschopné dát svůj souhlas.
5. Pacienti s potvrzenou delecí exonu 19 nebo substitucí exonu 21 L858R jsou ze studie vyloučeni z důvodu potenciálního přínosu adjuvantní léčby osimertinibem, která představuje standard péče o tyto genetické profily u nemalobuněčných plic rakovina (NSCLC).
6. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před zařazením

7. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát a thalidomid) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

   • Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů jako premedikace hypersenzitivní reakce (např. premedikace CT vyšetření)), jsou způsobilí pro studii po hlavním zkoušejícím byl získán souhlas
   • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např.
   • Pacienti, kteří dostali intranazální, inhalační, topické nebo lokální steroidní injekce (např.
8. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického přípravku nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1.
9. Známá nesnášenlivost studovaného léčiva nebo jakékoli jejich pomocné látky
10. Pacienti s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk nebo solidních orgánů
11. Podání živé oslabené vakcíny do 4 týdnů před zařazením nebo předpokládané, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována během studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce studovaných léků (kromě vakcín proti COVID-19)
12. Aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo imunitní nedostatečnost, s výjimkou anamnézy léčené autoimunitní hypotyreózy a diabetes mellitus 1. typu na inzulínovém režimu
13. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy nebo intersticiální plicní choroby), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo průkaz aktivní pneumonitidy (anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena).
14. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický výkon během 28 dnů před zařazením nebo do úplného zhojení operační rány
15. Infekce HIV v anamnéze
16. Pacienti s aktivní hepatitidou (definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo s vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivní test na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] protilátka). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA
17. Aktivní tuberkulóza.
18. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
19. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
20. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby

21. Významná kardiovaskulární onemocnění, jako jsou:

    • Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů nebo koronární angioplastiky/stentingu/bypassu během posledních 6 měsíců,
    • Městnavé srdeční selhání (CHF) NYHA třídy III nebo IV nebo anamnéza CHF NYHA třídy III nebo IV, pokud echokardiogram nebo multi-gated akviziční sken provedený do 3 měsíců den 1 neodhalí ejekční frakci levé komory ≥ 55 %
22. Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým tlakem > 150 a/nebo diastolickým tlakem > 110 mmHg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní. Pacienti s počátečním zvýšením krevního tlaku jsou způsobilí, pokud zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace snižuje krevní tlak, aby splnila vstupní kritéria
23. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před randomizací