tislelizUMaB em pacientes com câncer com doença residual molecular (UMBRELLA)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos,
2. Conclusão dos tratamentos cirúrgicos e perioperatórios de acordo com as diretrizes internacionais
3. O indivíduo deve ter concluído a terapia padrão com intenção curativa por no mínimo 3 meses e no máximo 4,5 meses, e não deve receber tratamento padrão pelo menos 3 semanas antes da coleta de sangue para análises de ctDNA
4. Os pacientes não devem receber transfusão de sangue pelo menos 1 semana antes da coleta de sangue para análises de ctDNA
5. Histologia: NSCLC estágio II-III TNM, câncer colorretal estágio II-III, câncer pancreático estágio I-III, sarcoma de tecidos moles de membro ou parede do tronco de grau 3,
6. Os indivíduos devem ter quantidade suficiente de material tumoral primário arquivado para ctDNA e análises de pesquisa translacional que serão conduzidas conforme definido no protocolo,
7. Os indivíduos devem ter um resultado de teste de ctDNA válido (positivo ou negativo) antes da randomização,
8. Os indivíduos não devem ter feito imunoterapia anterior (anti-PD-1 ou anti-PD-L1),
9. Nenhuma evidência de doença nos exames de imagem de acordo com os critérios RECIST 1.1,
10. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1,

11. Os indivíduos devem ter função orgânica adequada, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais (obtidos nos 7 dias anteriores à randomização):

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina ≥90 g/L. Nota: Os pacientes não devem ter necessitado de transfusão de sangue ou suporte de fator de crescimento ≤ 14 dias antes da coleta da amostra.
    2. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN).
    3. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN.
    4. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (a bilirrubina total deve ser <3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert).
    5. Aspartato e alanina aminotransferase (AST e ALT) ≤ 3 x LSN
    6. Depuração de creatinina ≥60 mL/min para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional (≥ULN). A depuração de creatinina deve ser calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local)
12. Sujeitos de segurança social em conformidade com a lei francesa relativa à investigação biomédica (artigo L.1121-11 do Código de Saúde Pública francês),
13. Os participantes devem compreender, assinar e datar o formulário de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado. O paciente deve ser capaz e estar disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo conforme o protocolo,
14. Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o estudo e ≥ 120 dias após a última dose do medicamento em estudo e ter um teste sérico de gravidez negativo ≤ 7 dias da primeira dose de o medicamento experimental. Um método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo) também é necessário. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar após a menarca e até atingir a pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorreia não induzida por terapia), a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, ooforectomia bilateral e salpingectomia bilateral com cirurgia pelo menos 1 mês antes da primeira dose do medicamento do estudo ou confirmada por teste de hormônio folículo estimulante (FSH) >40 mIU/mL e estradiol <40 pg/mL (<140 pmol /EU).
15. Os homens não estéreis devem estar dispostos a usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o estudo e por ≥ 120 dias após a última dose do medicamento experimental. Um método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo) também é necessário.

Critério de exclusão:

1. Participação em outro ensaio clínico com um produto experimental durante os últimos 3 a 4,5 meses e durante o tratamento do estudo
2. Qualquer condição que, na opinião do Investigador, torne indesejável a participação do sujeito em um ensaio clínico ou que possa comprometer o cumprimento do protocolo,
3. Mulheres grávidas ou amamentando
4. Sujeitos sob tutela ou privados de liberdade por decisão judicial ou administrativa ou incapazes de dar o seu consentimento.
5. Pacientes com deleções confirmadas do éxon 19 do EGFR (Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico) ou substituições L858R do éxon 21 são excluídos do estudo, devido ao benefício potencial do tratamento adjuvante com osimertinibe, que representa um padrão de tratamento para esses perfis genéticos no pulmão de células não pequenas câncer (NSCLC).
6. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for mais curto, antes da inscrição

7. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato e talidomida) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

   • Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de dose baixa aguda ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides como pré-medicação para reação de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada)) são elegíveis para o estudo após o investigador principal a aprovação foi obtida
   • Pacientes que receberam mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteróides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo
   • Pacientes que receberam injeções intranasais, inaladas, tópicas ou locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
8. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico (irAE) anterior de Grau ≥3 durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1.
9. Intolerância conhecida aos medicamentos do estudo ou a qualquer um de seus excipientes
10. Pacientes com transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
11. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da inscrição ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo ou dentro de 5 meses após a última dose dos medicamentos do estudo (exceto vacinas anti-COVID-19)
12. Ativo ou história de doença autoimune ou imunodeficiência, com exceção de história de hipotireoidismo autoimune tratado e diabetes mellitus tipo 1 em regime de insulina
13. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite ou doença pulmonar intersticial), pneumonite induzida por medicamentos, pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa (história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida).
14. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à inclusão ou até que a ferida cirúrgica esteja totalmente cicatrizada
15. História de infecção por HIV
16. Pacientes com infecção de hepatite ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C. Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo positivo para antígeno central da hepatite B [anti-HBc]) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV
17. Tuberculose ativa.
18. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
19. Infecção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
20. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo

21. Doenças cardiovasculares significativas, como:

    • História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas ou angioplastia coronariana/stent/cirurgia de revascularização miocárdica nos últimos 6 meses,
    • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classe III ou IV da NYHA ou história de ICC classe III ou IV da NYHA, a menos que um ecocardiograma ou varredura de aquisição multi-gate realizada dentro de 3 meses no dia 1 revele uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 55%
22. Hipertensão não controlada definida por pressão sistólica > 150 e/ou pressão diastólica > 110 mmHg, com ou sem medicação anti-hipertensiva. Pacientes com elevações iniciais da pressão arterial são elegíveis se o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva reduzir a pressão arterial para atender aos critérios de entrada
23. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores à randomização