Terapia komórkami T chimerycznego receptora antygenu FH-FOLR1 w leczeniu pacjentów pediatrycznych z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową

Kryteria włączenia:

• Wiek pacjenta ≤ 6 lat.
• Waga ≥ 7 kilogramów.
• AML wyrażająca FOLR1 za pomocą cytometrii przepływowej, jak oceniła Hematologics, Inc.

Laboratorium i spełnia jedną z poniższych definicji:

• W przypadku pacjentów, którzy wcześniej otrzymali allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych (HCT), wszelkie dowody ponownego pojawienia się AML po HCT można wykryć za pomocą cytometrii przepływowej.
• Pierwszy nawrót AML ≤ 6 miesięcy od wstępnej diagnozy.
• Pierwszy nawrót AML > 6 miesięcy od wstępnego rozpoznania z minimalną chorobą resztkową (MRD) ≥ 0,05% oznaczoną metodą cytometrii przepływowej po co najmniej jednej próbie reindukcji (jeden cykl terapii).
• Drugi lub większy nawrót AML.

• Oporna na leczenie AML, zdefiniowana jako ≥ 0,1% komórek białaczkowych oznaczona metodą cytometrii przepływowej lub > 1% w biopsji po 2 cyklach chemioterapii.

  • Toleruje aferezę.
  • Oczekiwana długość życia ≥ 8 tygodni.
  • Czy zidentyfikowano odpowiednie źródło dawcy komórek macierzystych.
  • Wynik stanu wydajności Lansky'ego ≥ 50. Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, będą uznawani za pacjentów ambulatoryjnych na potrzeby oceny stanu sprawności.
  • Pacjent musi przerwać wszystkie leki przeciwnowotworowe i radioterapię oraz, w opinii badacza, całkowicie wyzdrowieć ze znaczących ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii i radioterapii:
• Chemioterapia i leki biologiczne: Wszystkie chemioterapie i leki biologiczne niewymienione szczegółowo poniżej należy przerwać ≥ 14 dni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem chemioterapii dooponowej, w przypadku której nie ma wymaganego okresu wypłukania.
• Stosowanie steroidów: Należy przerwać wszelkie leczenie kortykosteroidami (z wyjątkiem fizjologicznej dawki zastępczej) ≥ 7 dni przed włączeniem do badania, chyba że jest ono stosowane w leczeniu choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) (jeśli jest stosowane w leczeniu GVHD, patrz wymagania).
• Stosowanie inhibitora kinazy tyrozynowej (TKI): Wszystkie TKI należy odstawić ≥ 3 dni przed włączeniem do badania.
• Hydroksymocznik: należy przerwać ≥ 1 dzień przed włączeniem.

• Terapię celowaną FOLR1 należy przerwać w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.

  • Terapia komórkowa modyfikowana genetycznie:
• Musi upłynąć co najmniej 30 dni od ostatniego wlewu terapii komórkowej zmodyfikowanej genowo i nie udokumentować żadnych dowodów na obecność zmodyfikowanych komórek we krwi obwodowej LUB

• Musi upłynąć co najmniej 60 dni od ostatniej terapii komórkami modyfikowanymi genetycznie.

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) na podstawie następujących danych:
• Wiek od 1 do < 2 lat: maksymalna kreatynina w surowicy 0,6 mg/dl dla mężczyzn i 0,6 mg/dl dla kobiet.
• Wiek od 2 do < 6 lat: maksymalna kreatynina w surowicy 0,8 mg/dl dla mężczyzn i 0,8 mg/dl dla kobiet.

• Wiek od 6 do < 10 lat: maksymalna kreatynina w surowicy 1 mg/dl dla mężczyzn i 1 mg/dl dla kobiet.

  • Bilirubina całkowita ≤ 3-krotność GGN dla wieku LUB bilirubina sprzężona ≤ 2 mg/dL.
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) ≤ 5 razy GGN.
  • Frakcja skracająca ≥ 28% LUB frakcja wyrzutowa (EF) ≥ 50% mierzona badaniem echokardiograficznym.
  • Nasycenie tlenem ≥ 92% w powietrzu w pomieszczeniu bez dodatkowego tlenu i wentylacji mechanicznej.
  • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 100 komórek/µl.
  • Testy wirusologiczne negatywne w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją, w tym:
• Antygen i przeciwciało HIV.
• Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B.

• Przeciwciało przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C LUB, jeśli wynik jest pozytywny, reakcja łańcuchowa polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu C (PCR) jest ujemna.

  • Uczestnik i/lub jego prawnie upoważniony przedstawiciel podpisał formularz świadomej zgody na to badanie.

Kryteria wykluczenia:

• Aktywny nowotwór złośliwy inny niż ostra białaczka szpikowa.
• Historia objawowej choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) innej niż AML lub utrzymującej się objawowej choroby OUN wymagającej interwencji medycznej, w tym niedowładu, afazji, niedokrwienia/krwotoku mózgowo-naczyniowego, ciężkiego uszkodzenia mózgu, demencji, choroby móżdżku, organicznego zespołu mózgowego, psychozy, koordynacji lub ruchu (kwalifikują się pacjenci z napadami drgawkowymi niegorączkowymi kontrolowanymi lekami przeciwpadaczkowymi i bez aktywności napadowej w ciągu 1 miesiąca).
• Zajęcie AML w OUN, które jest objawowe i w opinii badacza nie może być kontrolowane w okresie pomiędzy włączeniem do badania a wlewem limfocytów T.
• Jeśli w wywiadzie allogeniczny przeszczep komórek macierzystych: aktywna GVHD lub leczenie immunosupresyjne w celu leczenia lub zapobiegania GVHD w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
• Jeśli w wywiadzie allogeniczny przeszczep komórek macierzystych i pacjent otrzymał infuzję limfocytów dawcy (DLI), u osobnika pozostało < 8 tygodni od infuzji DLI.

• Obecność aktywnego, ciężkiego zakażenia, zdefiniowanego jako:

  • Dodatni posiew krwi w ciągu 48 godzin od rejestracji, LUB
  • Gorączka powyżej 38,2 stopni Celsjusza (C) ORAZ kliniczne objawy zakażenia w ciągu 48 godzin od włączenia.
• Zespół pierwotnego niedoboru odporności.
• Pacjent otrzymał wcześniej wirusoterapię.
• Uczestnik i/lub prawnie upoważniony przedstawiciel nie chce wyrazić zgody/zgody na udział w 15-letnim okresie obserwacji, wymaganym w przypadku stosowania terapii komórkami T FH-FOLR1 CAR.
• Obecność jakiegokolwiek stanu, który w opinii badacza uniemożliwiałby pacjentowi poddanie się leczeniu zgodnie z niniejszym protokołem.
• Uznany przez badacza za nietolerującego schematu leczenia limfodeplecyjnego.