FH-FOLR1 Chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie zur Behandlung pädiatrischer Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Alter des Probanden ≤ 6 Jahre.
• Gewicht ≥ 7 Kilogramm.
• AML, die FOLR1 mittels Durchflusszytometrie exprimiert, wie von Hematologics, Inc. beurteilt.

Labor und erfüllt eine der folgenden Definitionen:

• Bei Probanden, die zuvor eine allogene hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) erhalten haben, alle durch Durchflusszytometrie nachweisbaren Hinweise auf ein erneutes Auftreten von AML nach der HCT.
• Erster AML-Rückfall ≤ 6 Monate nach der Erstdiagnose.
• Erster AML-Rückfall > 6 Monate nach Erstdiagnose mit minimaler Resterkrankung (MRD) ≥ 0,05 % gemäß Durchflusszytometrie nach mindestens einem Reinduktionsversuch (ein Therapiezyklus).
• Zweiter oder größerer Rückfall von AML.

• Refraktäre AML, definiert als ≥ 0,1 % Leukämiezellen bestimmt durch Durchflusszytometrie oder > 1 % bei Biopsie nach 2 Zyklen Chemotherapie.

  • Kann Apherese tolerieren.
  • Lebenserwartung ≥ 8 Wochen.
  • Hat eine geeignete Stammzellspenderquelle identifiziert?
  • Lansky-Leistungsstatuswert von ≥ 50. Probanden, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten zur Beurteilung des Leistungsstatus als gehfähig.
  • Der Proband muss alle Krebsmedikamente und Strahlentherapie absetzen und sich nach Ansicht des Prüfarztes vollständig von den erheblichen akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapie, Immuntherapie und Strahlentherapie erholt haben:
• Chemotherapie und biologische Wirkstoffe: Alle unten nicht ausdrücklich genannten Chemotherapien und biologischen Therapien müssen ≥ 14 Tage vor der Einschreibung abgesetzt werden, mit Ausnahme der intrathekalen Chemotherapie, für die keine Auswaschphase erforderlich ist.
• Verwendung von Steroiden: Jede Kortikosteroidtherapie (außer bei physiologischer Ersatzdosierung) muss ≥ 7 Tage vor der Einschreibung abgebrochen werden, es sei denn, sie wird zur Behandlung der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) eingesetzt (bei Verwendung zur Behandlung von GVHD siehe Anforderungen).
• Verwendung von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI): Alle TKIs müssen ≥ 3 Tage vor der Einschreibung abgesetzt werden.
• Hydroxyharnstoff: muss ≥ 1 Tag vor der Einschreibung abgesetzt werden.

• Die gezielte FOLR1-Therapie muss innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung abgebrochen werden.

  • Genmodifizierte Zelltherapie:
• Es müssen mindestens 30 Tage seit der letzten Infusion einer gentechnisch veränderten Zelltherapie vergangen sein und es dürfen keine Hinweise auf veränderte Zellen im peripheren Blut oder im peripheren Blut vorhanden sein

• Die letzte Therapie mit gentechnisch veränderten Zellen muss mindestens 60 Tage zurückliegen.

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x der Obergrenze des Normalwerts (ULN), basierend auf Folgendem:
• Alter 1 bis < 2 Jahre: maximales Serumkreatinin 0,6 mg/dl für Männer und 0,6 mg/dl für Frauen.
• Alter 2 bis < 6 Jahre: maximales Serumkreatinin 0,8 mg/dl für Männer und 0,8 mg/dl für Frauen.

• Alter 6 bis < 10 Jahre: maximales Serumkreatinin 1 mg/dl für Männer und 1 mg/dl für Frauen.

  • Gesamtbilirubin ≤ 3-faches ULN für das Alter ODER konjugiertes Bilirubin ≤ 2 mg/dl.
  • Alaninaminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 5-fache ULN.
  • Verkürzungsfraktion ≥ 28 % ODER Ejektionsfraktion (EF) ≥ 50 %, gemessen durch Echokardiogramm.
  • Sauerstoffsättigung ≥ 92 % der Raumluft ohne zusätzlichen Sauerstoff oder mechanische Beatmung.
  • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 100 Zellen/µL.
  • Negativer Virologietest innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung, einschließlich:
• HIV-Antigen und Antikörper.
• Hepatitis-B-Oberflächenantigen.

• Hepatitis-C-Antikörper ODER wenn positiv, ist die Hepatitis-C-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ.

  • Der Proband und/oder der gesetzlich bevollmächtigte Vertreter haben die Einverständniserklärung für diese Studie unterzeichnet.

Ausschlusskriterien:

• Aktive Malignität außer akuter myeloischer Leukämie.
• Vorgeschichte einer symptomatischen Nicht-AML-Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) oder einer anhaltenden symptomatischen ZNS-Erkrankung, die einen medizinischen Eingriff erfordert, einschließlich Parese, Aphasie, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, schwere Hirnverletzung, Demenz, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom, Psychose, Koordination oder Bewegung Störung (Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer nichtfieberhaften Anfallserkrankung, die mit Antiepileptika kontrolliert wird und innerhalb eines Monats keine Anfallsaktivität aufweist).
• Eine ZNS-AML-Beteiligung, die symptomatisch ist und nach Ansicht des Prüfarztes im Zeitraum zwischen Aufnahme und T-Zell-Infusion nicht kontrolliert werden kann.
• Bei allogener Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte: aktive GVHD oder Erhalt einer immunsuppressiven Therapie zur Behandlung oder Vorbeugung von GVHD innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
• Wenn in der Vergangenheit eine allogene Stammzelltransplantation durchgeführt wurde und der Patient eine Spenderlymphozyteninfusion (DLI) erhalten hat, liegt die DLI-Infusion weniger als 8 Wochen zurück.

• Vorliegen einer aktiven schweren Infektion, definiert als:

  • Positive Blutkultur innerhalb von 48 Stunden nach der Einschreibung, ODER
  • Fieber über 38,2 Grad Celsius (C) UND klinische Anzeichen einer Infektion innerhalb von 48 Stunden nach der Einschreibung.
• Primäres Immunschwächesyndrom.
• Der Proband hat zuvor eine Virotherapie erhalten.
• Betreff und/oder gesetzlich bevollmächtigter Vertreter sind nicht bereit, ihre Einwilligung/Zustimmung zur Teilnahme an der 15-jährigen Nachbeobachtungszeit zu erteilen, die erforderlich ist, wenn eine FH-FOLR1-CAR-T-Zelltherapie verabreicht wird.
• Vorliegen einer Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes es dem Probanden verbieten würde, sich einer Behandlung gemäß diesem Protokoll zu unterziehen.
• Nach Ansicht des Prüfarztes ist er nicht in der Lage, ein Lymphodepletionsschema zu vertragen.