Terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico FH-FOLR1 per il trattamento di pazienti pediatrici con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria

Criteri di inclusione:

• Età del soggetto ≤ 6 anni.
• Peso ≥ 7 chilogrammi.
• LMA che esprime FOLR1 mediante citometria a flusso valutata da Hematologics, Inc.

Laboratorio e soddisfa una delle seguenti definizioni:

• Per i soggetti che hanno precedentemente ricevuto un trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT), qualsiasi evidenza di riemergenza di AML dopo HCT rilevabile mediante citometria a flusso.
• Prima recidiva di leucemia mieloide acuta ≤ 6 mesi dalla diagnosi iniziale.
• Prima recidiva di leucemia mieloide acuta > 6 mesi dalla diagnosi iniziale con malattia minima residua (MRD) ≥ 0,05% mediante citometria a flusso dopo almeno un tentativo di re-induzione (un ciclo di terapia).
• Seconda o maggiore recidiva di LMA.

• LMA refrattaria, definita come ≥ 0,1% di cellule leucemiche determinate mediante citometria a flusso o > 1% sulla biopsia dopo 2 cicli di chemioterapia.

  • In grado di tollerare l'aferesi.
  • Aspettativa di vita ≥ 8 settimane.
  • È stata identificata una fonte appropriata di donatori di cellule staminali.
  • Punteggio del performance status Lansky ≥ 50. I soggetti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati ambulatoriali ai fini della valutazione del performance status.
  • Il soggetto deve interrompere tutti gli agenti antitumorali e la radioterapia e, a giudizio dello sperimentatore, essersi completamente ripreso dagli effetti tossici acuti significativi di tutte le precedenti chemioterapia, immunoterapia e radioterapia:
• Chemioterapia e agenti biologici: tutta la chemioterapia e la terapia biologica non specificatamente menzionate di seguito devono essere interrotte ≥ 14 giorni prima dell'arruolamento, ad eccezione della chemioterapia intratecale per la quale non è richiesto un periodo di washout.
• Uso di steroidi: tutta la terapia con corticosteroidi (ad eccezione della dose sostitutiva fisiologica) deve essere interrotta ≥ 7 giorni prima dell'arruolamento, a meno che non venga utilizzata per trattare la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) (se utilizzata per trattare la GVHD vedere i requisiti).
• Uso degli inibitori della tirosina chinasi (TKI): tutti i TKI devono essere interrotti ≥ 3 giorni prima dell'arruolamento.
• Idrossiurea: deve essere interrotta ≥ 1 giorno prima dell'arruolamento.

• La terapia mirata FOLR1 deve essere interrotta entro 30 giorni prima dell’arruolamento.

  • Terapia cellulare geneticamente modificata:
• Devono essere trascorsi almeno 30 giorni dalla più recente infusione di terapia cellulare geneticamente modificata e non documentare alcuna evidenza di cellule modificate nel sangue periferico OPPURE

• Devono essere trascorsi almeno 60 giorni dalla terapia cellulare geneticamente modificata più recente.

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in base a quanto segue:
• Età da 1 a < 2 anni: creatinina sierica massima 0,6 mg/dL per i maschi e 0,6 mg/dL per le femmine.
• Età da 2 a < 6 anni: creatinina sierica massima 0,8 mg/dL per i maschi e 0,8 mg/dL per le femmine.

• Età da 6 a < 10 anni: creatinina sierica massima 1 mg/dL per i maschi e 1 mg/dL per le femmine.

  • Bilirubina totale ≤ 3 volte ULN per l'età OPPURE bilirubina coniugata ≤ 2 mg/dL.
  • Alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica glutammico-piruvica [SGPT]) ≤ 5 volte ULN.
  • Frazione di accorciamento ≥ 28% OPPURE frazione di eiezione (EF) ≥ 50% misurata mediante ecocardiogramma.
  • Saturazione di ossigeno ≥ 92% nell'aria ambiente senza ossigeno supplementare o ventilazione meccanica.
  • Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 100 cellule/μL.
  • Test virologico negativo entro 3 mesi prima dell'arruolamento, per includere:
• Antigene e anticorpo dell'HIV.
• Antigene di superficie dell'epatite B.

• Anticorpo dell'epatite C OPPURE, se positivo, la reazione a catena della polimerasi dell'epatite C (PCR) è negativa.

  • Il soggetto e/o il rappresentante legalmente autorizzato hanno firmato il modulo di consenso informato per questo studio.

Criteri di esclusione:

• Tumori maligni attivi diversi dalla leucemia mieloide acuta.
• Anamnesi di malattia sintomatica del sistema nervoso centrale (SNC) non associata a LMA o malattia sintomatica in atto del sistema nervoso centrale che richiede intervento medico, tra cui paresi, afasia, ischemia/emorragia cerebrovascolare, grave lesione cerebrale, demenza, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica, psicosi, coordinazione o movimento (sono idonei i soggetti con disturbo convulsivo non febbrile controllato con farmaci antiepilettici e senza attività convulsiva entro 1 mese).
• Il coinvolgimento della LMA del sistema nervoso centrale che è sintomatico e, a giudizio dello sperimentatore, non può essere controllato durante l'intervallo tra l'arruolamento e l'infusione di cellule T.
• Se storia di trapianto di cellule staminali allogeniche: GVHD attiva o terapia immunosoppressiva per il trattamento o la prevenzione della GVHD entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Se ha una storia di trapianto allogenico di cellule staminali e il paziente ha ricevuto un'infusione di linfociti del donatore (DLI), il soggetto è a < 8 settimane dall'infusione di DLI.

• Presenza di infezione grave attiva, definita come:

  • Emocoltura positiva entro 48 ore dall'arruolamento, OPPURE
  • Febbre superiore a 38,2 gradi Celsius (C) E segni clinici di infezione entro 48 ore dall'arruolamento.
• Sindrome da immunodeficienza primaria.
• Il soggetto ha ricevuto una precedente viroterapia.
• Soggetto e/o rappresentante legalmente autorizzato non disposto a fornire il consenso/assenso per la partecipazione al periodo di follow-up di 15 anni, richiesto se viene somministrata la terapia con cellule CAR T FH-FOLR1.
• Presenza di qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbe al soggetto di sottoporsi al trattamento secondo questo protocollo.
• Considerato dallo sperimentatore incapace di tollerare un regime linfodepletivo.