Operacja moszny po laparoskopowej nefrektomii dawcy

* Streszczenie *

Tło: Niedocenia się faktu, że niektórzy mężczyźni oddający nerkę odczuwają później jednostronny ból moszny i obrzęk po tej samej stronie nefrektomii. Stan można ocenić za pomocą ultradźwięków, a niektórzy mężczyźni poddawani są operacji z powodu silnego dyskomfortu.

Metody: Korzystając z dużych baz danych dotyczących opieki zdrowotnej na szczeblu prowincji, przeprowadzimy retrospektywne badanie kohortowe obejmujące około 800 dawców nerek płci męskiej, których połączymy w stosunku 1:10 z 8000 niedawcami płci męskiej o podobnym wyjściowym stanie zdrowia z populacji ogólnej. Nefrektomie laparoskopowe zostaną przeprowadzone w latach 2002–2023 w prowincji Ontario w Kanadzie, a okres obserwacji za pośrednictwem powiązanych baz danych dotyczących opieki zdrowotnej będzie trwał do marca 2024 r. Dawcy i osoby niebędące dawcami zostaną dobrani pod względem wieku, daty przyłączenia do kohorty, miejsca zamieszkania (miejskiego lub wiejskiego), dochodu (średni dochód w okolicy podzielony na piąte części), historii wazektomii i historii operacji operacji przepukliny pachwinowej. Głównym rezultatem będzie przyjęcie do szpitala i operacja mająca na celu jednostronne pobranie płynu z moszny, zwykle obejmująca wycięcie wodniaka. Drugorzędnym rezultatem będzie wykonanie USG moszny.

Wynik badania: Badanie ma na celu ustalenie, czy nefrektomia laparoskopowa wiąże się z wyższym, długoterminowym ryzykiem operacji moszny lub wykonania USG moszny u żywych dawców nerki płci męskiej w porównaniu z mężczyznami niebędącymi dawcami, których stan zdrowia jest podobny.

* Przegląd literatury *

W ciągu ostatniej dekady poznaliśmy doniesienia sugerujące, że niektórzy dawcy płci męskiej odczuwają jednostronny ból jąder i obrzęk moszny po oddaniu po tej samej stronie nefrektomii. Po dokonaniu przeglądu zidentyfikowaliśmy ponad 10 badań, w których opisano ten wynik. Odsetek zakażonych dawców płci męskiej wahał się od 2% do 55%. Żadne badanie nie obejmowało grupy porównawczej osób niebędących dawcami, a w większości badań obserwowano dawców jedynie przez krótki okres po nefrektomii. Niektóre badania wykazały, że ból jąder występował częściej po operacji laparoskopowej niż po operacji otwartej. Ból opisywano jako tępy, bolesny i ciężki, rozpoczynający się w tygodniu po nefrektomii. Niektóre badania, ale nie inne, podają, że ból jąder występował częściej po nefrektomii lewostronnej niż po nefrektomii prawostronnej, gdzie ze względu na anatomię żyła gonadalna jest podzielona w przypadku nefrektomii lewej, ale można ją oszczędzić w przypadku nefrektomii prawej. Istnieje kilka możliwości leczenia bólu jąder, w tym doniesienia o niektórych mężczyznach poddawanych operacji moszny w celu usunięcia wodniaka po tej samej stronie, po której znajduje się nerka przekazana przez dawcę.

* Miejsce badań *

Badanie zostanie przeprowadzone w ICES (ices.on.ca), niezależnym instytucie badawczym non-profit, którego status prawny zgodnie z ustawą Ontario o ochronie prywatności informacji zdrowotnych pozwala na gromadzenie i analizowanie danych dotyczących opieki zdrowotnej i danych demograficznych bez zgody na ocenę systemu opieki zdrowotnej i poprawa. Wykorzystanie danych w tym projekcie jest dozwolone na mocy sekcji 45 ustawy o ochronie informacji zdrowotnych obowiązującej w Ontario, która nie wymaga przeglądu przez Radę ds. Etyki Badań Naukowych.

Informacje będą uzyskiwane z kilku powiązanych baz danych w Ontario, takich jak Trillium Gift of Life Network, baza danych zarejestrowanych osób w Ontario i plan ubezpieczenia zdrowotnego Ontario, a także z Kanadyjskiego Instytutu Informacji Zdrowotnej, baza danych abstraktów wypisów, krajowy system raportowania opieki ambulatoryjnej i chirurgia tego samego dnia. W Ontario kanadyjski system klasyfikacji interwencji zdrowotnych służący do rejestrowania procedur w bazach danych dotyczących opieki zdrowotnej został przyjęty 1 kwietnia 2002 r. i data ta będzie stanowić początek naszego okresu naliczania. Oczekujemy, że dane będą kompletne dla praktycznie wszystkich zmiennych, które zostaną wykorzystane w tym badaniu. Jest to retrospektywne badanie kohortowe, dla którego wszystkie dane z badania są już dostępne w administracyjnych bazach danych dotyczących opieki zdrowotnej w ICES. Zgodnie z zalecaną praktyką badawczą publicznie dokumentujemy opis badania, jego projekt i plan analizy statystycznej na stronie Clinictrials.gov. przed analizą wyników badania.

* Plan analizy statystycznej *

Charakterystyka linii bazowej: Zmienne ciągłe będą przedstawiane odpowiednio jako średnia (odchylenie standardowe) lub mediana (rozstęp międzykwartylowy [IQR]), a zmienne kategoryczne jako częstotliwość (procent). Ze względu na dużą oczekiwaną wielkość kohorty oraz wpływ wielkości próby na badania statystyczne, charakterystyka dawców i osób niebędących dawcami w momencie włączenia do kohorty zostanie porównana przed i po dopasowaniu, przy użyciu standaryzowanych średnich różnic, gdzie wartość > 0,10 uważa się za znaczącą różny. Zostaną również podane cechy specyficzne dla dawców (np. czynność nerek przed nefrektomią, ich związek z biorcą, liczba lat praktyki chirurga, który przeprowadził nefrektomię).

Okres obserwacji: Po wejściu do kohorty czas obserwacji danej osoby będzie cenzurowany w momencie opracowania odpowiedniego wyniku badania (tj. czasu do pierwszego zdarzenia), śmierci, emigracji z prowincji lub zakończenia okresu obserwacji w badaniu (31 marca 2024).

Ocena ryzyka wyniku pierwotnego i wtórnego: Związek między laparoskopową nefrektomią dawcy a przyjęciem do szpitala z operacją moszny zostanie oceniony przy użyciu współczynników ryzyka i ich 95% przedziałów ufności, oszacowanych przy użyciu regresji proporcjonalnych hazardów Coxa z solidną estymacją wariancji uwzględniającą korelację w obrębie dopasowane zestawy. Założenie dotyczące proporcjonalnych hazardów zostanie ocenione za pomocą testu supremum typu Kołmogorowa na 1000 symulowanych wzorców. Jeżeli założenie zostanie naruszone, zamiast współczynnika ryzyka do sprawdzenia istotności wyniku zostanie zastosowany stratyfikowany test log-rank i przedstawiona zostanie różnica ograniczonego średniego czasu przeżycia na poziomie 20 lat z jego 95% przedziałem ufności.

Główne analizy dodatkowe:

(i) Przeprowadzimy podstawową analizę wyników, ograniczając zestaw kodów wyłącznie do naprawy wodniaka.

(ii) Naszym głównym celem jest lepsze zrozumienie wyników laparoskopowej nefrektomii dawcy, która obecnie jest preferowaną metodą w przypadku tej procedury. Jednakże w okresie objętym badaniem w Ontario wykonano także ponad 250 otwartych nefrektomii. Niektóre badania sugerują, że objawy mosznowe mogą występować częściej po zabiegach laparoskopowych w porównaniu z zabiegami otwartymi, inne natomiast nie potwierdzają tej tezy. Aby to zbadać, dodamy grupę dawców, którzy w okresie badania przeszli procedury otwarte, zebraną w podobny sposób jak ci, którzy przeszli zabiegi laparoskopowe. Zastosujemy odwrotne prawdopodobieństwo ważenia leczenia w oparciu o ocenę skłonności, aby zrównoważyć wyjściową charakterystykę dawców, którzy przeszli nefrektomię metodą laparoskopową (jedna grupa) i procedurami otwartymi (druga grupa). Dawcy, którzy mieli procedury otwarte, będą ważeni przy użyciu średniego efektu leczenia w leczonych wagach, zdefiniowanego jako wynik skłonności podzielony przez (1 – wynik skłonności). Dawcy, którzy zostali poddani zabiegowi laparoskopowemu, będą mieli wagę 1. Oczekuje się, że to podejście wygeneruje ważoną pseudopróbkę dawców, którzy przeszli procedury otwarte, z rozkładem zmierzonych cech wyjściowych przypominającym dawców, którzy przeszli zabiegi laparoskopowe. Ważenie uwzględnimy we wszystkich analizach porównawczych, przy czym współczynniki ryzyka oszacowane zostaną przy użyciu regresji proporcjonalnych hazardów Coxa i 95% przedziałów ufności utworzonych przy użyciu oszacowania wariancji uzyskanego metodą ładowania początkowego. Naszym głównym rezultatem będzie operacja moszny, a naszym drugorzędnym wynikiem będzie wykonanie USG moszny.

(iii) Jeśli w naszych źródłach danych będziemy w stanie wiarygodnie ustalić, po której stronie wykonano nefrektomię, porównamy wyniki lewej i prawej nefrektomii u pacjentów, którzy przeszli nefrektomię laparoskopową. Zostanie to wykonane w taki sam sposób, jak w przypadku nefrektomii otwartej i laparoskopowej. Niektóre badania, ale nie inne, podają, że objawy mosznowe występują częściej po nefrektomii lewostronnej w porównaniu z prawostronną, gdzie ze względu na anatomię żyła gonadalna jest podzielona w przypadku nefrektomii lewej, ale można ją oszczędzić w przypadku nefrektomii prawej.

Inne dodatkowe analizy

(iv) Przeprowadzimy pierwotną i wtórną analizę wyników dla innych wcześniej określonych podgrup mężczyzn według wieku, dochodów, roku przyłączenia do kohorty i historii wazektomii przed przystąpieniem do kohorty (tak lub nie) oraz jeśli liczba zdarzeń pozwalają na znaczącą analizę, miejsce zamieszkania na wsi i wcześniejsza historia leczenia przepukliny pachwinowej. Nie spodziewamy się znaczących różnic we współczynniku ryzyka między tymi podgrupami. Zostaną raczej zbadane pod kątem ogólnej spójności wszelkich zaobserwowanych efektów związanych z dawstwem w podgrupach.

(v) Przeanalizujemy charakterystykę związaną z naszymi wynikami pierwotnymi i wtórnymi oddzielnie dla dawców i osób niebędących dawcami, stosując regresję proporcjonalnych hazardów Coxa. Cechy brane pod uwagę i oceniane przy włączeniu do kohorty obejmują wiek, dochód, miejsce zamieszkania na wsi, rok przyłączenia do kohorty, wcześniejszą historię wazektomii i wcześniejszą historię leczenia przepukliny pachwinowej. U osób niebędących dawcami starszy (vs. młodszy) wiek w momencie włączenia do kohorty może wiązać się z wyższym ryzykiem uzyskania wyników w trakcie obserwacji, podczas gdy to powiązanie może nie dotyczyć dawców. Przeciwnie, u dawców wyniki spowodowane nefrektomią mogą być w minimalnym stopniu powiązane z wiekiem w momencie włączenia do kohorty.

Analizy opisowe i wykresy

(i) Wyniki zostaną opisane jako współczynniki zapadalności na 1000 osobolat oraz jako skumulowana zapadalność w trakcie obserwacji (otrzymane przy użyciu estymatora Aalena-Johansena, traktującego śmierć jako wydarzenie konkurencyjne, z dawcami i niedawcami porównanymi wizualnie z krzywymi graficznymi i w przełomowych momentach).

(ii) Opisana zostanie charakterystyka pierwotnego wyniku u dawców, np. kiedy wykonano operacje moszny po nefrektomii, czy wykonano je w znieczuleniu ogólnym, czy wymagały noclegu w szpitalu i czy zostały wykonane przez innego chirurga niż ten, który przeprowadził nefrektomię. W podobny sposób zbadamy charakterystykę wyników wtórnych wśród dawców, np. rodzaj lekarza, który zlecił badanie USG moszny i kiedy zostało ono wykonane po nefrektomii.

Wartości P (testowanie istotności) i przedziały ufności: Przeprowadzimy hierarchiczne testy statystyczne, aby ocenić nasze hipotezy w wcześniej określonej kolejności opisanej poniżej. Dwustronny poziom istotności będzie wynosił 0,05 dla każdej testowanej hipotezy. Po nieistotnym teście nie będą przeprowadzane żadne dalsze badania istotności i nie będą zgłaszane żadne dalsze wartości P. Wszystkie szacunki (z wartościami P i bez nich) zostaną podane jako szacunki punktowe z 95% przedziałami ufności. Uznajemy, że szerokości przedziałów szacunków bez wartości P nie są dostosowane do wielokrotnych testów i że wnioski te mogą nie być powtarzalne. Kolejność:

(i) pierwotny wynik leczenia (operacja moszny) u dawców w porównaniu z niedawcami (ii) wynik wtórny (USG moszny) u dawców w porównaniu z niedawcami (iii) operacja wodniaka (kody w ramach pierwotnego wyniku) u dawców w porównaniu z niedawcami (iv) pierwotny wynik u dawców, którzy przeszli operację laparoskopową lub otwartą (v) wtórny wynik u dawców, którzy przeszli procedurę laparoskopową lub otwartą (vi) [jeśli dostępne są dane dotyczące lateralizacji] pierwotny wyniki u dawców, którzy przeszli lewą lub prawą nefrektomię laparoskopową (vii) [jeśli dostępne są dane dotyczące lateralizacji] wtórne wyniki u dawców, którzy przeszli lewą lub prawą nefrektomię laparoskopową

Moc statystyczna: Ograniczamy się do korzystania z informacji dostępnych w naszych zbiorach danych i nie wykonaliśmy obliczeń mocy w celu określenia wielkości próbki potrzebnej do wykrycia danego efektu z odpowiednią mocą statystyczną. Zamiast tego przedstawimy 95% przedziały ufności z naszymi szacunkami punktowymi, aby zasugerować zakres, w którym może mieścić się prawdziwy parametr. Obecnie istnieje ponad 10 badań opisujących ból jąder i/lub obrzęk moszny u dawców, przy czym problem dotyczy od 2% do 55% dawców. W wyniku tego badania zostaną uzyskane pierwsze populacyjne szacunki bezwzględnego i względnego ryzyka związanego z dawstwem z 95% przedziałami ufności dla tego potencjalnie ważnego powikłania.