Chirurgia scrotale dopo nefrectomia laparoscopica del donatore

* Riepilogo *

Background: non viene sottovalutato il fatto che alcuni uomini che donano un rene sperimentano successivamente dolore scrotale unilaterale e gonfiore sullo stesso lato della nefrectomia. La condizione può essere valutata con un’ecografia e alcuni uomini vengono sottoposti a intervento chirurgico per gravi disagi.

Metodi: Utilizzando ampi database sanitari provinciali, condurremo uno studio di coorte retrospettivo su circa 800 donatori di rene maschi che saranno abbinati in un rapporto 1:10 con 8000 non donatori maschi con salute di base simile provenienti dalla popolazione generale. Le nefrectomie laparoscopiche si saranno verificate tra il 2002 e il 2023 nella provincia dell'Ontario, in Canada, con follow-up attraverso database sanitari collegati fino a marzo 2024. Donatori e non donatori saranno abbinati per età, data di ingresso nella coorte, residenza (urbana o rurale), reddito (reddito medio di quartiere classificato in quinti), una storia di vasectomia e una storia di riparazione dell'ernia inguinale. L'esito primario sarà il ricovero ospedaliero con intervento chirurgico per affrontare una raccolta unilaterale di liquido scrotale, che in genere comporta l'escissione dell'idrocele. L'esito secondario sarà la ricezione di un'ecografia scrotale.

Risultato dello studio: lo studio determinerà se la nefrectomia laparoscopica è associata a un rischio a lungo termine più elevato di ricevere un intervento chirurgico scrotale o un'ecografia scrotale nei donatori di rene viventi di sesso maschile rispetto ai non donatori di sesso maschile con indicatori simili di salute di base.

* Articolo di letteratura *

Negli ultimi dieci anni siamo venuti a conoscenza di rapporti che suggeriscono che alcuni donatori maschi sperimentano dolore testicolare unilaterale e gonfiore scrotale dopo la donazione sullo stesso lato della nefrectomia. Dopo la revisione, abbiamo identificato oltre 10 studi che hanno descritto questo risultato. La percentuale di donatori maschi affetti variava dal 2% al 55%. Nessuno studio includeva un gruppo di confronto di non donatori e la maggior parte degli studi ha seguito i donatori solo per un breve periodo dopo la nefrectomia. Alcuni studi hanno riportato che il dolore testicolare era più comune dopo la chirurgia laparoscopica rispetto a quella a cielo aperto. Il dolore è stato descritto come sordo, doloroso e di natura pesante, a partire dalla settimana successiva alla nefrectomia. Alcuni studi, ma non altri, riportano che il dolore testicolare era più comune dopo una nefrectomia del lato sinistro rispetto a quella del lato destro, dove, a causa dell'anatomia, la vena gonadica è divisa in una nefrectomia sinistra ma può essere risparmiata in una nefrectomia destra. Esistono diverse opzioni di trattamento per il dolore testicolare, comprese le segnalazioni di alcuni uomini sottoposti a intervento chirurgico scrotale per affrontare un idrocele sullo stesso lato del rene donato.

*Luogo di ricerca*

Lo studio sarà condotto presso l'ICES (ices.on.ca), un istituto di ricerca indipendente e senza scopo di lucro il cui status legale ai sensi della legge sulla privacy delle informazioni sanitarie dell'Ontario gli consente di raccogliere e analizzare dati sanitari e demografici senza consenso per la valutazione del sistema sanitario e miglioramento. L'uso dei dati in questo progetto è autorizzato ai sensi della sezione 45 del Personal Health Information Protection Act dell'Ontario, che non richiede la revisione da parte di un comitato etico per la ricerca.

Le informazioni saranno ottenute da diversi database collegati in Ontario, come il Trillium Gift of Life Network, il database delle persone registrate dell'Ontario e l'Ontario Health Insurance Plan, e dal Canadian Institute for Health Information, il Discharge Abstract Database, National Ambulatory Care Reporting System e Chirurgia in giornata. In Ontario, il sistema di classificazione canadese degli interventi sanitari per registrare le procedure nei database sanitari è stato adottato il 1° aprile 2002 e questa data costituirà l'inizio del nostro periodo di accumulo. Ci aspettiamo che i dati siano completi praticamente per tutte le variabili da utilizzare in questo studio. Si tratta di uno studio di coorte retrospettivo per il quale tutti i dati dello studio sono già disponibili nei database sanitari amministrativi presso l'ICES. Come pratica di ricerca raccomandata, stiamo documentando pubblicamente la descrizione dello studio, la progettazione e il piano di analisi statistica su clinictrials.gov. prima di analizzare i risultati dello studio.

*Piano di analisi statistica*

Caratteristiche di base: le variabili continue saranno presentate come media (deviazione standard) o mediana (intervallo interquartile [IQR]), a seconda dei casi, e variabili categoriali come frequenza (percentuale). A causa dell'ampia dimensione prevista della coorte e dell'influenza della dimensione del campione sui test statistici, le caratteristiche dei donatori e dei non donatori al momento dell'ingresso nella coorte verranno confrontate prima e dopo l'abbinamento utilizzando differenze medie standardizzate, dove un valore >0,10 è considerato significativo diverso. Verranno inoltre riportate le caratteristiche specifiche dei donatori (ad esempio, la funzione renale pre-nefrectomia, la loro relazione con il ricevente, il numero di anni di pratica del chirurgo che ha eseguito la nefrectomia).

Periodo di osservazione: dopo l'ingresso nella coorte, il tempo di follow-up di una persona verrà censurato al momento dello sviluppo del risultato rilevante dello studio (ad esempio, tempo al primo evento), morte, emigrazione dalla provincia o fine del periodo di osservazione dello studio (31 marzo 2024).

Valutazione del rischio dell'esito primario e secondario: l'associazione tra nefrectomia laparoscopica del donatore e ricovero ospedaliero con chirurgia scrotale sarà valutata utilizzando i rapporti di rischio e i relativi intervalli di confidenza al 95%, stimati utilizzando la regressione dei rischi proporzionali di Cox con una stima robusta della varianza che tiene conto della correlazione all'interno set abbinati. L'ipotesi dei rischi proporzionali sarà valutata utilizzando il test del supremum di tipo Kolmogorov su 1000 modelli simulati. Se il presupposto viene violato, invece dell'hazard ratio, verrà utilizzato un test log-rank stratificato per testare la significatività del risultato e verrà presentata la differenza del tempo di sopravvivenza medio ristretto a 20 anni con il suo intervallo di confidenza al 95%.

Principali analisi aggiuntive:

(i) Eseguiremo l'analisi dei risultati primari limitando il codice impostato solo alla riparazione dell'idrocele.

(ii) Il nostro obiettivo principale è comprendere meglio i risultati dopo la nefrectomia laparoscopica del donatore, che attualmente è il metodo preferito per questa procedura. Tuttavia, durante il periodo di studio sono state eseguite anche oltre 250 nefrectomie a cielo aperto in Ontario. Alcuni studi suggeriscono che i sintomi scrotali potrebbero essere più comuni dopo le procedure laparoscopiche rispetto a quelle aperte, mentre altri studi non supportano questa affermazione. Per indagare su questo, aggiungeremo un gruppo di donatori sottoposti a procedure a cielo aperto durante il periodo di studio, assemblati in modo simile a quelli sottoposti a procedure laparoscopiche. Utilizzeremo la probabilità inversa di ponderazione del trattamento basata sui punteggi di propensione per bilanciare le caratteristiche di base dei donatori sottoposti a nefrectomia tramite procedure laparoscopiche (un gruppo) e procedure a cielo aperto (l'altro gruppo). I donatori che hanno avuto procedure aperte verranno pesati utilizzando l'effetto medio del trattamento nei pesi trattati, definito come punteggio di propensione diviso per (1 - punteggio di propensione). I donatori che hanno ricevuto procedure laparoscopiche avranno un peso pari a 1. Si prevede che questo approccio generi uno pseudo-campione ponderato di donatori sottoposti a procedure a cielo aperto, con una distribuzione delle caratteristiche di base misurate simile a quella dei donatori sottoposti a procedure laparoscopiche. Terremo conto della ponderazione in tutte le analisi comparative, con i rapporti di rischio stimati utilizzando la regressione dei rischi proporzionali di Cox e gli intervalli di confidenza al 95% creati utilizzando una stima della varianza ottenuta dal bootstrap. Il nostro risultato primario sarà la ricezione di un intervento chirurgico scrotale, mentre il nostro risultato secondario sarà la ricezione di un'ecografia scrotale.

(iii) Se possiamo accertare in modo affidabile il lato della nefrectomia nelle nostre fonti di dati, confronteremo i risultati della nefrectomia sinistra rispetto a quella destra tra coloro che hanno ricevuto una nefrectomia laparoscopica. Questo sarà fatto allo stesso modo della nefrectomia aperta o laparoscopica. Alcuni studi, ma non altri, riportano che i sintomi scrotali sono più comuni dopo una nefrectomia del lato sinistro rispetto a quella del lato destro, dove, a causa dell'anatomia, la vena gonadica è divisa in una nefrectomia sinistra ma può essere risparmiata in una nefrectomia destra.

Altre analisi aggiuntive

(iv) Condurremo l'analisi dei risultati primari e secondari per altri sottogruppi prespecificati di uomini in base all'età, al reddito, all'anno di ingresso nella coorte e a una storia di vasectomia prima dell'ingresso nella coorte (sì o no) e se il numero di eventi consentire un'analisi significativa, residenza rurale e una precedente storia di riparazione dell'ernia inguinale. Non ci aspettiamo alcuna differenza significativa nell’hazard ratio tra questi sottogruppi. Piuttosto, saranno esaminati per la coerenza generale di qualsiasi effetto osservato attribuibile alla donazione tra i sottogruppi.

(v) Analizzeremo le caratteristiche associate ai nostri risultati primari e secondari separatamente per donatori e non donatori utilizzando la regressione dei rischi proporzionali di Cox. Le caratteristiche prese in considerazione e valutate all'ingresso nella coorte includono età, reddito, residenza rurale, anno di ingresso nella coorte, una precedente storia di vasectomia e una precedente storia di riparazione dell'ernia inguinale. Nei non donatori, un anziano (vs. più giovane) all’ingresso nella coorte può associarsi a un rischio più elevato di sviluppare risultati nel follow-up, mentre questa associazione potrebbe non essere vera per i donatori. Piuttosto, nei donatori, gli esiti causati dalla nefrectomia possono essere minimamente associati all’età all’ingresso nella coorte.

Analisi descrittive e grafici

(i) I risultati saranno descritti come tassi di incidenza per 1000 anni-persona e come incidenza cumulativa durante il follow-up (ottenuta utilizzando la stima di Aalen-Johansen, trattando la morte come un evento competitivo, con donatori e non donatori confrontati visivamente con curve grafiche e in punti temporali importanti).

(ii) Verranno descritte le caratteristiche dell'esito primario tra i donatori, ad esempio quando gli interventi chirurgici scrotali sono stati eseguiti dopo la nefrectomia, se sono stati eseguiti in anestesia generale, se hanno richiesto un pernottamento in ospedale e se sono stati eseguiti da un chirurgo diverso rispetto a quello che ha eseguito la nefrectomia. Allo stesso modo, esamineremo le caratteristiche dell'esito secondario tra i donatori, come il tipo di medico che ha ordinato l'ecografia scrotale e quando è stata eseguita dopo la nefrectomia.

Valori P (test di significatività) e intervalli di confidenza: eseguiremo test statistici gerarchici per valutare le nostre ipotesi nell'ordine predefinito descritto di seguito. Il livello di significatività bilaterale sarà 0,05 per ciascuna ipotesi testata. Dopo un test non significativo non verranno eseguiti ulteriori test di significatività e non verranno riportati ulteriori valori P. Tutte le stime (con e senza valori P) verranno riportate come stime puntuali con intervalli di confidenza al 95%. Riconosciamo che le ampiezze degli intervalli delle stime senza valori P non sono adeguate per test multipli e che tali inferenze potrebbero non essere riproducibili. L'ordine:

(i) l'esito primario (chirurgia scrotale) nei donatori rispetto ai non donatori (ii) l'esito secondario (ecografia scrotale) nei donatori rispetto ai non donatori (iii) chirurgia dell'idrocele (codici all'interno dell'esito primario) nei donatori rispetto ai non donatori (iv) esito primario nei donatori sottoposti a procedura laparoscopica vs. aperta (v) esito secondario nei donatori sottoposti a procedura laparoscopica vs. aperta (vi) [se sono disponibili dati sulla lateralità] esito primario in donatori sottoposti a nefrectomia laparoscopica sinistra vs. destra (vii) [se sono disponibili dati sulla lateralità] esito secondario nei donatori sottoposti a nefrectomia laparoscopica sinistra vs. destra

Potere statistico: ci siamo limitati a utilizzare le informazioni disponibili nei nostri set di dati e non abbiamo eseguito calcoli di potenza per determinare la dimensione del campione necessaria per rilevare un dato effetto con un potere statistico adeguato. Presenteremo invece intervalli di confidenza al 95% con le nostre stime puntuali per suggerire l’intervallo in cui potrebbe rientrare il parametro reale. Attualmente esistono più di 10 studi che descrivono dolore testicolare e/o gonfiore scrotale nei donatori, con un range compreso tra il 2% e il 55% dei donatori interessati. Questo studio produrrà le prime stime basate sulla popolazione dei rischi assoluti e relativi attribuibili alla donazione con intervalli di confidenza del 95% di questa complicanza potenzialmente importante.