Badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa, skuteczności i kinetyki metabolicznej komórek uniwersalnej terapii CAR-T w leczeniu nawracającego/opornego na leczenie ostrego białaczki limfoblastycznej z komórek B z dodatnim CD19 i/lub CD20 u młodzieży, dzieci i dorosłych

Kryteria włączenia:

• dobrowolny udział w badaniu klinicznym; w pełni rozumiem i znam to badanie oraz podpisuję świadomą zgodę;
• wiek 12-75 lat (włącznie);

• nawrotowa/oporna na leczenie B-ALL zdiagnozowana morfologicznie, immunologicznie lub molekularnie, spełniająca jedno z poniższych warunków:

  1. Pacjenci, którzy nie osiągnęli całkowitej remisji po standardowej chemioterapii indukcyjnej, lub wczesny nawrót (<12 miesięcy) po całkowitej remisji, lub późny nawrót (≥12 miesięcy) po całkowitej remisji, i nie osiągnęli całkowitej remisji po standardowym jednokursowym leczeniu indukcyjnym (z wyjątkiem pacjentów z późnym nawrotem, którzy nie mieli lepszego leczenia lub nie tolerowali innych terapii według oceny badacza), nawrót po 2 lub więcej CR lub CRI;
  2. Dla pacjentów z ph+all, oprócz otrzymywania standardowej chemioterapii indukcyjnej, powinni również otrzymać co najmniej dwa rodzaje leczenia TKI bez całkowitej remisji lub nawrotu po całkowitej remisji (z wyjątkiem tych, którzy nie tolerują leczenia TKI lub mają przeciwwskazania do leczenia TKI, lub tych z mutacją T315I, którzy nie muszą otrzymywać leczenia TKI);
• CD19 i/lub CD20 dodatnie w szpiku kostnym lub krwi obwodowej;
• odsetek blastyczny w morfologii szpiku kostnego lub krwi obwodowej ≥5%;
• szacowane przeżycie >12 tygodni;

• uczestnicy badania powinni spełniać następujące wyniki badań (nie powinna być prowadzona ciągła opieka wspomagająca):

  1. Klirens endogennej kreatyniny ≥30 ml/min (z użyciem wzoru Cockcrofta-Gaulta);
  2. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3×ULN, bilirubina całkowita ≤1,5×ULN; w przypadku zajęcia wątrobowo-żółciowego: AST i ALT ≤5×ULN, bilirubina całkowita ≤3,0×ULN;
  3. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN;
  4. Nasycenie tlenem w stanie bez tlenoterapii >91%;
  5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%.
• Męscy uczestnicy badania, którzy mieli aktywny seks z kobietami o potencjale rozrodczym, byli gotowi stosować bardzo skuteczne i niezawodne metody antykoncepcji w ciągu 1 roku po otrzymaniu leczenia badawczego. Wszyscy męscy uczestnicy badania mieli absolutny zakaz oddawania nasienia w ciągu 1 roku po otrzymaniu infuzji leczenia badawczego w trakcie badania.

Kryteria wykluczenia:

• kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• obecność zakażenia HIV, kiły, aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA powyżej limitu wykrywalności) lub aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (zarówno przeciwciało HCV, jak i HCV-RNA są dodatnie);
• obecnie jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja, w tym, ale nie tylko, pacjenci z aktywną gruźlicą (ocenianą przez badacza);
• aktywna układowa choroba autoimmunologiczna;
• pacjenci z izolowanymi zmianami pozaszpikowymi;
• uczestnicy badania z historią chorób neurologicznych, takich jak padaczka, krwotok śródczaszkowy, ciężki uraz mózgu, choroby móżdżku, zaburzenia pamięci, ucisk rdzenia kręgowego lub jakakolwiek choroba obejmująca ośrodkowy układ nerwowy, lub podejrzenie aktywnego przerzutu do ośrodkowego układu nerwowego (OUN);
• pacjenci z zespołami genetycznymi związanymi z niewydolnością szpiku kostnego: np. anemia Fanconiego, zespół Kostmanna, zespół Shwachmana lub jakikolwiek inny znany zespół niewydolności szpiku kostnego. Pacjenci z zespołem Downa nie byli wykluczani.
• dla pacjentów, którzy mieli nawrót po leczeniu lekami celowanymi w CD19 i/lub CD20 przed przesiewaniem, badacz ocenił, że nie mogą odnieść korzyści; 10. przeszli przeszczepienie komórek macierzystych w ciągu 12 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody; otrzymali infuzję limfocytów dawcy (DLI) w ciągu 6 tygodni;

• otrzymali następujące leczenia przed infuzją komórek:

  1. Otrzymali antracykliny, winblastynę, 6-merkaptopurynę, 6-tioguaninę, metotreksat, cytarabinę, asparaginazę itp. w ciągu 7 dni przed infuzją;
  2. Hydroksymocznik i inhibitory kinazy tyrozynowej były stosowane w ciągu 3 dni przed infuzją;
  3. Radioterapia była stosowana w ciągu 1 tygodnia przed infuzją (2 tygodnie przerwy dla radioterapii płuc i 8 tygodni przerwy dla radioterapii OUN);
  4. Profilaktyczna terapia OUN (np. dostępna iniekcja leków chemioterapeutycznych) w ciągu 1 tygodnia przed infuzją;
  5. Podano jakikolwiek lek lizujący limfocyty T lub przeciwciało (np. alemtuzumab) w ciągu 8 tygodni przed infuzją;
  6. Stosowano przeciwciało monoklonalne, przeciwciało dwufunkcyjne lub ADC w ciągu 4 tygodni przed infuzją;
  7. ;
  8. Otrzymano ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy w dawce równoważnej >15 mg/dzień prednizonu w ciągu 3 dni przed infuzją, z wyjątkiem glikokortykosteroidów stosowanych miejscowo;
  9. Polietylenoglikolowa asparaginaza była stosowana w ciągu 4 tygodni przed infuzją;
• zaszczepieni żywą atenuowaną szczepionką, inaktywowaną szczepionką lub szczepionką RNA w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody;
• osoby uczulone lub nietolerujące leków Qinglin i tocilizumabu, lub uczulone na składniki (dimetylosulfotlenek/DMSO) w preparacie infuzyjnym komórek ct1190b; lub wcześniejsza historia innych poważnych alergii, takich jak wstrząs anafilaktyczny;

• pacjenci z którąkolwiek z poniższych chorób serca przed przesiewaniem:

  1. Niewydolność serca w klasie III lub IV według New York Heart Association (NYHA);
  2. ;
  3. Historia klinicznie istotnych niekontrolowanych arytmii, takich jak arytmie komorowe;
  4. Historia ciężkiej kardiomiopatii niedokrwiennej;
  5. Inne choroby serca, które według badacza mogą zagrażać zdrowiu pacjenta z powodu udziału w tym badaniu klinicznym;
• ciężka choroba płuc, która może zagrażać życiu pacjenta po udziale w badaniu według oceny badacza;
• obecność drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego wymagającego leczenia lub niecałkowicie wyleczonego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem następujących skutecznie leczonych nowotworów o niskiej złośliwości, takich jak nieprzerzutowy rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, nieprzerzutowy rak prostaty, rak piersi lub rak szyjki macicy in situ, nienaciekający rak pęcherza moczowego lub rak tarczycy;
• duży zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody, lub planowany duży zabieg chirurgiczny w trakcie badania lub w ciągu 4 tygodni po podaniu leczenia badawczego (z wyjątkiem zaćmy i innych operacji w znieczuleniu miejscowym);
• po przeszczepie narządu.