Klinická studie zkoumající bezpečnost, účinnost a buněčnou metabolickou kinetiku univerzální injekce Car-t buněk u CD19 a/nebo CD20 pozitivní relabované/refrakterní B-buněčné akutní lymfoblastické leukémie u dospívajících, dětí a dospělých

Kritéria zařazení:

• dobrovolně se účastní klinického výzkumu; plně rozumím a znám tuto studii a podepíši informovaný souhlas; ;
• ve věku 12–75 let (včetně);

• relabovaná/refrakterní B-ALL diagnostikovaná morfologií, imunologií nebo molekulární vědou a splňující jednu z následujících podmínek:

  1. Pacienti, kteří nedosáhli úplné remise standardizovanou indukční chemoterapií, nebo časný relaps (<12 měsíců) po úplné remisi, nebo pozdní relaps (≥ 12 měsíců) po úplné remisi, a nedosáhli úplné remise standardizovanou jednokurzovou indukční chemoterapií (s výjimkou pacientů s pozdním relapsem, kteří neměli lepší léčbu nebo netolerovali jiné léčby podle posouzení vyšetřovatele), relaps po 2 nebo více CR nebo CRI;
  2. U pacientů s ph+all by měli kromě standardní indukční chemoterapie dostat také alespoň dva druhy léčby TKI bez úplné remise nebo relapsu po úplné remisi (s výjimkou těch, kteří netolerují léčbu TKI nebo mají kontraindikace k léčbě TKI, nebo těch s mutací T315I nemusí dostávat léčbu TKI);
• CD19 a/nebo CD20 pozitivní v kostní dřeni nebo periferní krvi;
• podíl morfologie buněk kostní dřeně nebo periferní krve naznačující blastů ≥ 5%;
• odhadované přežití >12 týdnů;

• účastníci studie by měli splňovat následující výsledky vyšetření (neměla by probíhat pokračující podpůrná péče):

  1. Endogenní clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (pomocí vzorce Cockcroft Gault);
  2. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN, celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN; V případě hepatobiliární invaze: AST a alt ≤ 5 × ULN, celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN;
  3. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  4. Saturovanost kyslíkem v neinhalačním stavu byla > 91%;
  5. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50%.
• Mužští účastníci studie, kteří měli aktivní sex s ženami s reprodukčním potenciálem, byli ochotni používat velmi účinné a spolehlivé metody antikoncepce do 1 roku po přijetí studijní léčby. Všichni mužští účastníci studie byli během studie absolutně zakázáni darovat spermie do 1 roku po přijetí infuze studijní léčby.

Vylučovací kritéria:

• těhotné nebo kojící ženy;
• existuje infekce HIV, syfilis, aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV-DNA je vyšší než detekční limit) nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (jak protilátka HCV, tak HCV-RNA jsou pozitivní);
• v současnosti existuje jakákoli nekontrolovatelná aktivní infekce, včetně, ale ne omezeno na pacienty s aktivní tuberkulózou (posouzeno vyšetřovatelem);
• existuje aktivní systémové autoimunitní onemocnění;
• pacienti se solitárními extramedulárními lézemi;
• účastníci výzkumu s anamnézou neurologických onemocnění, jako je epilepsie, nitrolební krvácení, těžké poranění mozku, onemocnění mozečku, porucha paměti, komprese míchy nebo jakékoli onemocnění zahrnující centrální nervový systém, nebo podezření na aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS);
• pacienti se stavem selhání kostní dřeně souvisejícím s genetickými syndromy: jako je Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom, Shwachmanův syndrom nebo jakýkoli jiný známý syndrom selhání kostní dřeně. Pacienti s Downovým syndromem nebyli vyloučeni.
• u pacientů, kteří relabovali po léčbě léky cílenými na CD19 a/nebo CD20 před screeningem, vyšetřovatel posoudil, že nemohou mít prospěch; 10. podstoupil transplantaci kmenových buněk do 12 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu; Obdržel infuzi dárcovských lymfocytů (DLI) do 6 týdnů;

• obdržel následující léčbu před infuzí buněk:

  1. Obdržel antracykliny, vinblastiny, 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, methotrexát, cytarabin, asparaginázu atd. do 7 dnů před infuzí;
  2. Hydroxyurea a inhibitory tyrozinkinázy byly použity do 3 dnů před infuzí;
  3. Radioterapie byla použita do 1 týdne před infuzí (2týdenní interval pro plicní radioterapii a 8týdenní interval pro radioterapii CNS);
  4. Profylaktická terapie CNS (jako je intratekální injekce chemoterapeutik) do 1 týdne před infuzí;
  5. Podat jakýkoli lýzu T-buněk nebo protilátku (jako je alemtuzumab) do 8 týdnů před infuzí;
  6. Použijte monoklonální protilátku, dvojitou protilátku nebo ADC do 4 týdnů před infuzí;
  7. ;
  8. Obdržel systémové glukokortikoidy ekvivalentní >15 mg/den prednisonu do 3 dnů před infuzí, s výjimkou glukokortikoidů používaných lokálně;
  9. Polyethylenglykol asparagináza byla použita do 4 týdnů před infuzí;
• byli očkováni živou oslabenou vakcínou, inaktivovanou vakcínou nebo RNA vakcínou do 4 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu;
• ti, kteří jsou alergičtí nebo netolerantní na léky Qinglin a tocilizumab, nebo alergičtí na složky (dimethylsulfoxid/DMSO) v přípravcích infuze buněk ct1190b; Nebo předchozí anamnéza jiných závažných alergií, jako je anafylaktický šok;

• pacienti s některým z následujících srdečních onemocnění před screeningem:

  1. Srdeční selhání Newyorské srdeční asociace (NYHA) třídy III nebo IV;
  2. ;
  3. Anamnéza klinicky významných nekontrolovaných arytmií, jako jsou ventrikulární arytmie;
  4. Anamnéza těžké neischemické kardiomyopatie;
  5. Jiná srdeční onemocnění, u kterých vyšetřovatel věří, že mohou ohrozit zdraví pacienta kvůli účasti v této klinické studii;
• závažné plicní onemocnění může ohrozit život pacienta po účasti ve studii podle posouzení vyšetřovatele;
• existují druhotné primární maligní nádory, které vyžadují léčbu nebo nebyly zcela zmírněny v posledních 2 letech, s výjimkou následujících úspěšně léčených nádorů s nízkou malignitou, jako je nemetastazující bazocelulární karcinom nebo dlaždicobuněčný karcinom kůže, nemetastazující rakovina prostaty, rakovina prsu nebo rakovina děložního čípku in situ, nemuscle invazivní rakovina močového měchýře nebo rakovina štítné žlázy;
• velká operace do 2 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu, nebo plánovaná velká operace během studie nebo do 4 týdnů po podání studijní léčby (s výjimkou katarakty a jiné lokální anestezie);
• po transplantaci orgánů;