Eficácia e Biodisponibilidade de Arteméter-Lumefantrina em Crianças Gravemente Desnutridas (MAL-NUT)

Hipótese do estudo:

Nossa hipótese é que a eficácia do AL pode ser prejudicada em crianças gravemente desnutridas, devido à biodisponibilidade prejudicada de medicamentos antimaláricos nessa população.

Objetivos.

O objetivo geral do estudo é responder à pergunta: "A dose atual de Arteméter-Lumefantrina (AL) é menos eficaz em crianças gravemente desnutridas em comparação com crianças não gravemente desnutridas, devido à biodisponibilidade prejudicada?" Nosso objetivo é avaliar se a dose atual do tratamento deve ser ajustada para essa população específica.

O objetivo primário do estudo é comparar as taxas de falha do tratamento (após a correção da PCR) entre crianças gravemente desnutridas e não gravemente desnutridas.

Os objetivos secundários são:

• Comparar a biodisponibilidade da lumefantrina entre crianças com desnutrição grave e crianças com desnutrição não grave (AUC, concentração no dia 7...)
• Comparar outros parâmetros de eficácia (como as taxas de falha parasitológica precoce, falha clínica precoce, falha terapêutica tardia, reinfecção e recrudescência) e parâmetros de segurança entre crianças gravemente desnutridas e não gravemente desnutridas.
• Além disso, se a taxa de falha parasitológica precoce parecer alta em crianças gravemente desnutridas, mediremos a biodisponibilidade do derivado de artemisinina e a compararemos entre crianças gravemente desnutridas e não gravemente desnutridas.

Configurações:

Este estudo será realizado em dois locais no Mali e no Níger, dois países mais afetados pela malária e pela desnutrição, com alta transmissão da malária aproximadamente de julho a dezembro, correspondendo ao pico da desnutrição.

População do estudo:

Este estudo incluirá crianças com malária P. falciparum não complicada com idade entre 6 e 59 meses, de acordo com o protocolo padronizado da OMS para a vigilância da eficácia de medicamentos antimaláricos.

A definição de desnutrição aguda grave será peso para altura <-3 escores z para os padrões de crescimento de referência da OMS de 2006 ou circunferência média do braço (MUAC) <115 mm.

A definição de desnutrição aguda não grave será um escore z de peso para altura ≥-3 e MUAC ≥115 mm.

Crianças severamente atrofiadas (escore z de altura para idade <-3) serão excluídas deste estudo, que é focado principalmente em crianças debilitadas.

As seguintes modificações dos critérios de inclusão serão aplicadas, em comparação com o protocolo padronizado da OMS:

• Diminuiu o nível inferior de densidade parasitária (DP) de 2.000 para 1.000 parasitas por microlitro, pois estudos anteriores mostraram baixas parasitemias frequentes nesses pacientes.
• Nos braços das crianças desnutridas, a desnutrição <-3 z-score será um critério de inclusão e não um critério de exclusão.
• Crianças com complicações de desnutrição aguda que necessitam de tratamento intensivo serão excluídas.

Procedimentos de estudo:

As crianças serão examinadas no centro de renutrição e na enfermaria pediátrica de cada local.

Duas crianças não desnutridas serão matriculadas logo após a inscrição de cada criança desnutrida (idealmente, na mesma semana), para permitir a realização de inclusões em paralelo para os dois grupos de estudo, com benefício em termos de representatividade da população de estudo ao longo do temporada de malária. A proporção de 2 crianças com desnutrição não grave para 1 com desnutrição grave foi escolhida para reduzir o número total de crianças com desnutrição grave a serem recrutadas.

A ingestão do tratamento será supervisionada e as crianças serão acompanhadas por 42 dias, conforme protocolo padronizado pela OMS4. PCR será usado para distinguir recrudescência e reinfecção.

Em crianças desnutridas, o programa padronizado de reabilitação nutricional também será realizado em paralelo, e o acompanhamento semanal incluirá a avaliação da reabilitação nutricional.

Os eventos adversos do tratamento serão monitorados e um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) será instituído.

Para avaliar a biodisponibilidade dos medicamentos do estudo, uma abordagem farmacocinética populacional será usada para reduzir o número de amostras de sangue. O sangue capilar será coletado em papel de filtro para medição das concentrações de lumefantrina, 5 vezes entre o dia 0 e o dia 7. Os ensaios usarão uma técnica de cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem.

Considerações estatísticas:

Análise de eficácia:

A análise primária comparará a eficácia de AL em crianças desnutridas versus crianças não desnutridas.

Ele será projetado para detectar uma diferença bruta mínima de 8% na taxa de Resposta Clínica e Parasitológica Adequada (ACPR) na população de crianças desnutridas (87% versus 95% em crianças não desnutridas para ambas as combinações de tratamento), com poder estatístico de 80% e um nível de significância bilateral de 5%. Serão matriculadas 160 crianças com desnutrição grave e 320 crianças com desnutrição não grave. Serão acrescidos 10% adicionais para contabilizar perdas de seguimento e exclusões, totalizando 180 crianças desnutridas e 360 ​​crianças não desnutridas para cada tratamento avaliado. Para resumir, um total de 540 crianças serão recrutadas como um todo.

Para responder ao objetivo primário do estudo, usaremos modelos multivariados nos quais a ACPR será explicada pelo estado de desnutrição após ajuste para parasitemia basal, idade e outras características basais que diferem entre as duas populações de crianças. Serão utilizados modelos de riscos proporcionais de Cox e modelos de regressão logística.

Análise farmacocinética (PK):

Será utilizada uma abordagem farmacocinética populacional, de acordo com as diretrizes da OMS que recomendam 5 janelas de amostragem para a lumefantrina. Idealmente, cada janela de amostragem deve conter um número igual de amostras distribuídas aleatoriamente ao longo da janela. Alternativamente, usaremos tempos de amostragem fixos e pré-determinados dentro das janelas sugeridas, que se ajustarão a outras amostragens exigidas pelo protocolo. As 5 amostras de sangue serão coletadas nas 180 crianças com desnutrição grave matriculadas e em 180 crianças com desnutrição não grave (escolhidos aleatoriamente), o que nos permitirá obter dados representativos das populações estudadas5.

Para limitar a amostragem de sangue em crianças gravemente desnutridas, optamos por inicialmente restringir a avaliação farmacocinética à lumefantrina, cuja exposição é a mais correlacionada com a resposta geral ao tratamento5.

Teremos a possibilidade de adicionar a dosagem de derivados de artemisinina em uma segunda fase, em caso de taxa observada "relativamente alta" de falhas parasitológicas precoces ou depuração prejudicada do parasita. De fato, o principal efeito farmacodinâmico inicialmente (durante os primeiros 3 dias de tratamento) é o do componente artemisinina5. Se os parasitas ainda estiverem presentes no dia 3, pode ser devido à subexposição ao componente artemisinina. Caso contrário, não há razão para suspeitar de tal subexposição.

O DSMB terá a responsabilidade de monitorar de perto todos os casos de falha parasitológica precoce e recomendar a adição da avaliação farmacocinética do arteméter se considerar que a taxa é "inesperadamente alta".

Os dados PK serão analisados ​​usando modelagem não linear de efeitos mistos (com parceria externa).

Benefícios e riscos:

O benefício para os participantes será receber tratamento gratuito para um diagnóstico confirmado de malária. Os participantes também se beneficiarão de visitas regulares que garantirão que o tratamento eliminou a infecção da malária e qualquer episódio recorrente de malária ou surgimento de novas doenças será tratado rapidamente. Pacientes desnutridos se beneficiarão do programa padronizado de reabilitação nutricional.

A criança será solicitada a comparecer ao local do estudo para verificação regular e será exposta a uma série de amostras de sangue que não aconteceriam se ela não estivesse inscrita no estudo.

Considerações éticas e regulatórias:

O estudo foi financiado pelo fundo inovador de MSF. O protocolo é submetido à aprovação do Comitê de Ética de MSF e do Comitê de Ética Institucional do Mali.

Um DSMB monitorará de perto as falhas parasitológicas precoces e acompanhará eventos adversos graves.

Um monitoramento externo será realizado durante o estudo.