Werkzaamheid en biologische beschikbaarheid van Artemether-Lumefantrine bij ernstig ondervoede kinderen (MAL-NUT)

Studie hypothese:

Onze hypothese is dat de werkzaamheid van AL mogelijk verminderd is bij ernstig ondervoede kinderen, als gevolg van een verminderde biologische beschikbaarheid van antimalariamiddelen in deze populatie.

Doelstellingen:

Het algemene doel van de studie is een antwoord te geven op de vraag: "Is de huidige dosis Artemether-Lumefantrine (AL) minder effectief bij ernstig ondervoede kinderen dan bij niet-ernstig ondervoede kinderen, vanwege verminderde biologische beschikbaarheid?" We streven ernaar om te beoordelen of de huidige behandelingsdosis moet worden aangepast voor deze specifieke populatie.

Het primaire doel van de studie is het vergelijken van de percentages van falende behandeling (na PCR-correctie) tussen ernstig ondervoede en niet-ernstig ondervoede kinderen.

De secundaire doelstellingen zijn:

• Om de biologische beschikbaarheid van lumefantrine te vergelijken tussen ernstig ondervoede en niet-ernstig ondervoede kinderen (AUC, concentratie op dag 7...)
• Om andere werkzaamheidsparameters (zoals de percentages van vroeg parasitologisch falen, vroeg klinisch falen, laat therapeutisch falen, herinfectie en recrudescentie) en veiligheidsparameters te vergelijken tussen ernstig ondervoede en niet-ernstig ondervoede kinderen.
• Bovendien, als de snelheid van vroeg parasitologisch falen hoog lijkt bij ernstig ondervoede kinderen, zullen we de biologische beschikbaarheid van het artemisininederivaat meten en deze vergelijken tussen ernstig ondervoede en niet-ernstig ondervoede kinderen.

Instellingen:

Deze studie zal worden uitgevoerd op twee locaties in Mali en Niger, twee landen die het zwaarst getroffen zijn door malaria en ondervoeding, met een hoge overdracht van malaria ongeveer van juli tot december, wat overeenkomt met de ondervoedingspiek.

Studiepopulatie:

Deze studie zal kinderen inschrijven met ongecompliceerde P. falciparum-malaria tussen 6 en 59 maanden, volgens het door de WHO gestandaardiseerde protocol voor het toezicht op de werkzaamheid van antimalariamedicijnen.

De definitie van ernstige acute ondervoeding is gewicht-voor-lengte <-3 z-scores volgens de WHO-referentiegroeistandaarden van 2006 of middelomtrek van de bovenarm (MUAC) <115 mm.

De definitie van niet-ernstige acute ondervoeding is een gewicht-voor-lengte z-score ≥-3 en MUAC ≥115 mm.

Ernstig onvolgroeide kinderen (lengte-voor-leeftijd z-score <-3) zullen worden uitgesloten van dit onderzoek, dat zich primair richt op verspilde kinderen.

De volgende wijzigingen van de inclusiecriteria zullen worden toegepast in vergelijking met het gestandaardiseerde WHO-protocol:

• Verlaagd lager niveau van parasietendichtheid (PD) van 2000 naar 1000 parasieten per microliter, aangezien eerdere studies bij deze patiënten vaak lage parasietmieën aantoonden.
• In de ondervoede kinderarmen zal ondervoeding <-3 z-score een inclusiecriterium zijn in plaats van een exclusiecriterium.
• Kinderen met complicaties van acute ondervoeding die een intensieve behandeling nodig hebben, worden uitgesloten.

Studieprocedures:

Kinderen worden gescreend in het hervoedingscentrum en de kinderafdeling van elke locatie.

Kort na de inschrijving van elk ondervoed kind zullen twee niet-ondervoede kinderen worden ingeschreven (idealiter in dezelfde week), om parallelle inclusies voor de twee onderzoeksgroepen mogelijk te maken, wat gunstig is voor de representativiteit van de onderzoekspopulatie gedurende de hele studieperiode. malaria seizoen. De verhouding van 2 niet-ernstig ondervoede kinderen op 1 ernstig ondervoede kind is gekozen om het totale aantal ernstig ondervoede kinderen dat gerekruteerd moet worden te verlagen.

De opname van de behandeling vindt plaats onder toezicht en kinderen worden gedurende 42 dagen gevolgd, volgens het door de WHO gestandaardiseerde protocol4. PCR zal worden gebruikt om recrudescentie en herinfectie te onderscheiden.

Bij ondervoede kinderen zal het gestandaardiseerde voedingsrehabilitatieprogramma ook parallel worden uitgevoerd, en wekelijkse follow-up zal de beoordeling van voedingsrevalidatie omvatten.

Bijwerkingen van de behandeling zullen worden gecontroleerd en er zal een Data Safety Monitoring Board (DSMB) worden ingesteld.

Om de biologische beschikbaarheid van de onderzoeksgeneesmiddelen te beoordelen, zal een farmacokinetische populatiebenadering worden gebruikt om het aantal bloedafnames te verminderen. Capillair bloed zal worden verzameld op filtreerpapier voor meting van lumefantrineconcentraties, 5 keer tussen dag 0 en dag 7. Assays zullen een vloeistofchromatografietechniek met tandem massaspectrometrie gebruiken.

Statistische overwegingen:

Werkzaamheidsanalyse:

De primaire analyse zal de werkzaamheid van AL bij ondervoede kinderen vergelijken met niet-ondervoede kinderen.

Het zal ontworpen zijn om een ​​minimaal ruw verschil van 8% te detecteren in Adequate Clinical and Parasitological Response (ACPR) in de populatie van ondervoede kinderen (87% versus 95% in niet-ondervoede kinderen voor beide behandelingscombinaties), met een statistisch vermogen van 80% en een 2-zijdig significantieniveau van 5%. Er zullen 160 ernstig ondervoede kinderen en 320 niet-ernstig ondervoede kinderen worden ingeschreven. Een extra 10% zal worden toegevoegd om rekening te houden met verliezen voor follow-up en uitsluitingen, wat resulteert in 180 ondervoede kinderen en 360 niet-ondervoede kinderen voor elke geëvalueerde behandeling. Samenvattend zullen in totaal 540 kinderen worden geworven.

Om te beantwoorden aan het primaire doel van de studie, zullen we multivariate modellen gebruiken waarin ACPR zal worden verklaard door ondervoedingsstatus na correctie voor parasietmie, leeftijd en andere basiskenmerken die verschillen tussen de twee populaties kinderen. Cox proportionele gevarenmodellen en logistische regressiemodellen zullen worden gebruikt.

Farmacokinetische (PK) analyse:

Er zal een farmacokinetische populatiebenadering worden gebruikt, volgens de WHO-richtlijnen die 5 bemonsteringsvensters voor lumefantrine aanbevelen. Idealiter zou elk bemonsteringsvenster een gelijk aantal monsters moeten bevatten, willekeurig verdeeld over de duur van het venster. Als alternatief gebruiken we vaste, vooraf bepaalde bemonsteringstijden binnen de voorgestelde vensters, die passen bij andere bemonsteringen die door het protocol worden vereist. De 5 bloedstalen zullen worden afgenomen bij de 180 ernstig ondervoede kinderen die zijn ingeschreven, en bij 180 niet-ernstig ondervoede kinderen (willekeurig gekozen), waardoor we gegevens kunnen verkrijgen die representatief zijn voor de bestudeerde populaties5.

Om bloedafname bij ernstig ondervoede kinderen te beperken, kiezen we ervoor om de PK-beoordeling in eerste instantie te beperken tot lumefantrine, waarvan de blootstelling het meest gecorreleerd is met de algehele respons op de behandeling5.

We zullen de mogelijkheid hebben om de dosering van artemisinine-derivaten toe te voegen in een tweede fase, in het geval van een "relatief hoog" waargenomen aantal vroege parasitologische mislukkingen of verminderde parasitologische klaring. Het belangrijkste farmacodynamische effect dat aanvankelijk optreedt (gedurende de eerste 3 dagen van de behandeling) is namelijk dat van de artemisininecomponent5. Als er op dag 3 nog steeds parasieten aanwezig zijn, kan dit te wijten zijn aan een te lage blootstelling aan de artemisininecomponent. Anders is er geen reden om een ​​dergelijke onderbelichting te vermoeden.

De DSMB zal de verantwoordelijkheid hebben om alle gevallen van vroeg parasitologisch falen nauwlettend te volgen en aan te bevelen artemether PK-beoordeling toe te voegen als ze denken dat het percentage "onverwacht hoog" is.

PK-gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van niet-lineaire mixed-effects-modellering (met extern partnerschap).

Voordelen en risico's:

Het voordeel voor de deelnemers is dat ze gratis worden behandeld voor een bevestigde diagnose van malaria. Deelnemers zullen ook baat hebben bij regelmatige bezoeken die ervoor zorgen dat de behandeling de malaria-infectie oplost en dat elke terugkerende malaria-episode of het opduiken van nieuwe ziekten snel zal worden behandeld. Ondervoede patiënten zullen baat hebben bij het gestandaardiseerde voedingsrehabilitatieprogramma.

Het kind zal worden gevraagd om regelmatig naar de onderzoekslocatie te komen en zal worden blootgesteld aan een reeks bloedafnames die niet zouden plaatsvinden als hij niet aan het onderzoek zou deelnemen.

Ethische en regelgevende overwegingen:

Het onderzoek is gefinancierd door het Innovatiefonds van Artsen zonder Grenzen. Het protocol wordt ter goedkeuring voorgelegd aan de Ethics Review Board van Artsen zonder Grenzen en de Malinese institutionele ethische commissie.

Een DSMB zal vroege parasitologische mislukkingen nauwlettend volgen en ernstige bijwerkingen volgen.

Tijdens het onderzoek vindt externe monitoring plaats.