Skuteczność i biodostępność artemeteru-lumefantryny u ciężko niedożywionych dzieci (MAL-NUT)

Hipoteza badawcza:

Stawiamy hipotezę, że skuteczność AL może być osłabiona u ciężko niedożywionych dzieci z powodu upośledzonej biodostępności leków przeciwmalarycznych w tej populacji.

Cele:

Ogólnym celem badania jest odpowiedź na pytanie: „Czy obecna dawka Artemeter-Lumefantrine (AL) jest mniej skuteczna u dzieci poważnie niedożywionych w porównaniu z dziećmi niedożywionymi w stopniu umiarkowanym z powodu upośledzonej biodostępności?” Naszym celem jest ocena, czy obecna dawka lecznicza powinna być dostosowana do tej konkretnej populacji.

Głównym celem pracy jest porównanie odsetka niepowodzeń leczenia (po korekcji PCR) pomiędzy dziećmi niedożywionymi w stopniu ciężkim i niedożywionym w stopniu umiarkowanym.

Cele drugorzędne to:

• Porównanie biodostępności lumefantryny u dzieci poważnie niedożywionych i dzieci niedożywionych w stopniu umiarkowanym (AUC, stężenie w dniu 7…)
• Porównanie innych parametrów skuteczności (takich jak odsetek wczesnych niepowodzeń parazytologicznych, wczesnych niepowodzeń klinicznych, późnych niepowodzeń terapeutycznych, reinfekcji i nawrotów) oraz parametrów bezpieczeństwa między poważnie niedożywionymi i mniej niedożywionymi dziećmi.
• Dodatkowo, jeśli odsetek wczesnych niepowodzeń parazytologicznych wydaje się wysoki u poważnie niedożywionych dzieci, zmierzymy biodostępność pochodnej artemizyniny i porównamy ją między poważnie niedożywionymi i mniej niedożywionymi dziećmi.

Ustawienia:

Badanie to zostanie przeprowadzone w dwóch miejscach w Mali i Nigrze, dwóch krajach najbardziej dotkniętych malarią i niedożywieniem, z wysoką transmisją malarii mniej więcej od lipca do grudnia, co odpowiada szczytowi niedożywienia.

Badana populacja:

Do tego badania zostaną włączone dzieci z niepowikłaną malarią wywołaną przez P. falciparum w wieku od 6 do 59 miesięcy, zgodnie ze standardowym protokołem WHO dotyczącym monitorowania skuteczności leków przeciwmalarycznych.

Definicja ciężkiego ostrego niedożywienia to stosunek wagi do wzrostu <-3 z-score do referencyjnych standardów wzrostu WHO 2006 lub obwód ramienia pośrodku ramienia (MUAC) <115 mm.

Definicja nieciężkiego ostrego niedożywienia to wskaźnik z-score masa-wzrost ≥-3 i MUAC ≥115 mm.

Poważnie skarłowaciałe dzieci (wskaźnik z-score wzrostu w stosunku do wieku <-3) zostaną wykluczone z tego badania, które koncentruje się głównie na dzieciach wyniszczonych.

Zastosowane zostaną następujące modyfikacje kryteriów włączenia w porównaniu ze standardowym protokołem WHO:

• Zmniejszono dolny poziom gęstości pasożytów (PD) z 2000 do 1000 pasożytów na mikrolitr, ponieważ poprzednie badania wykazały częste niskie parazytemie u tych pacjentów.
• W ramionach niedożywionych dzieci niedożywienie <-3 z-score będzie raczej kryterium włączenia niż wykluczenia.
• Dzieci z powikłaniami ostrego niedożywienia wymagające intensywnego leczenia będą wykluczone.

Procedury badania:

Dzieci zostaną przebadane w ośrodku dożywiania i na oddziale pediatrycznym każdego ośrodka.

Dwoje niedożywionych dzieci zostanie zapisanych wkrótce po zapisie każdego niedożywionego dziecka (najlepiej w tym samym tygodniu), aby umożliwić równoległe włączenie do dwóch grup badawczych, z korzyścią pod względem reprezentatywności badanej populacji w całym okresie sezon malarii. Stosunek 2 niedożywionych dzieci na 1 poważnie niedożywione został wybrany w celu zmniejszenia całkowitej liczby poważnie niedożywionych dzieci, które mają zostać zrekrutowane.

Przyjmowanie leku będzie nadzorowane, a dzieci będą obserwowane przez 42 dni, zgodnie ze standardowym protokołem WHO4. PCR zostanie użyty do odróżnienia nawrotu i ponownej infekcji.

U dzieci niedożywionych równolegle prowadzony będzie również wystandaryzowany program rehabilitacji żywieniowej, a cotygodniowa kontrola będzie obejmowała ocenę rehabilitacji żywieniowej.

Zdarzenia niepożądane leczenia będą monitorowane i powołana zostanie Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB).

Aby ocenić biodostępność badanych leków, zastosowane zostanie podejście oparte na farmakokinetyce populacyjnej w celu zmniejszenia liczby pobieranych próbek krwi. Krew włośniczkowa zostanie pobrana na bibułę filtracyjną w celu pomiaru stężeń lumefantryny, 5 razy między dniem 0 a dniem 7. W testach wykorzystana zostanie technika chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas.

Względy statystyczne:

Analiza skuteczności:

Podstawowa analiza porówna skuteczność AL u dzieci niedożywionych i dzieci zdrowych.

Zostanie zaprojektowany w celu wykrycia minimalnej, surowej różnicy wynoszącej 8% we wskaźniku odpowiedniej odpowiedzi klinicznej i parazytologicznej (ACPR) w populacji niedożywionych dzieci (87% w porównaniu z 95% u dzieci niedożywionych dla obu kombinacji leczenia), z mocą statystyczną 80% i poziom istotności dwustronnej 5%. Zostanie przyjętych 160 dzieci poważnie niedożywionych i 320 dzieci niedożywionych w stopniu umiarkowanym. Dodatkowe 10% zostanie dodane w celu uwzględnienia strat z obserwacji i wykluczeń, co daje 180 niedożywionych dzieci i 360 dzieci niedożywionych dla każdego ocenianego leczenia. Podsumowując, w sumie zostanie zrekrutowanych 540 dzieci.

Aby odpowiedzieć na główny cel badania, użyjemy modeli wielowymiarowych, w których ACPR zostanie wyjaśniony stanem niedożywienia po dostosowaniu do wyjściowej parazytemii, wieku i innych podstawowych cech, które różnią się między dwiema populacjami dzieci. Wykorzystane zostaną modele proporcjonalnego hazardu Coxa i modele regresji logistycznej.

Analiza farmakokinetyczna (PK):

Zastosowane zostanie podejście oparte na farmakokinetyce populacyjnej, zgodnie z wytycznymi WHO zalecającymi 5 okien pobierania próbek dla lumefantryny. W idealnej sytuacji każde okno próbkowania powinno zawierać taką samą liczbę próbek losowo rozłożonych w czasie trwania okna. Alternatywnie użyjemy stałych, z góry określonych czasów próbkowania w sugerowanych oknach, które będą pasować do innych próbek wymaganych przez protokół. Od 180 ciężko niedożywionych dzieci włączonych do badania i od 180 dzieci niedożywionych w stopniu umiarkowanym (wybranych losowo) zostanie pobranych 5 próbek krwi, co pozwoli nam uzyskać dane reprezentatywne dla badanych populacji5.

Aby ograniczyć pobieranie próbek krwi u ciężko niedożywionych dzieci, zdecydowaliśmy się początkowo ograniczyć ocenę farmakokinetyczną do lumefantryny, której ekspozycja jest najbardziej skorelowana z ogólną odpowiedzią na leczenie5.

Będziemy mieli możliwość dodania dawki pochodnych artemizyniny w drugiej fazie, w przypadku „stosunkowo wysokiego” zaobserwowanego wskaźnika wczesnych niepowodzeń parazytologicznych lub upośledzonego usuwania pasożytów. Rzeczywiście, główny efekt farmakodynamiczny początkowo (podczas pierwszych 3 dni leczenia) dotyczy składnika artemizyniny5. Jeśli pasożyty są nadal obecne w dniu 3, może to być spowodowane niedostateczną ekspozycją na składnik artemizyniny. W przeciwnym razie nie ma powodu, aby podejrzewać takie niedoświetlenie.

DSMB będzie odpowiadać za ścisłe monitorowanie wszystkich przypadków wczesnych niepowodzeń parazytologicznych i zalecenie dodania oceny farmakokinetycznej artemeteru, jeśli uznają, że wskaźnik jest „nieoczekiwanie wysoki”.

Dane farmakokinetyczne będą analizowane przy użyciu nieliniowego modelowania efektów mieszanych (z zewnętrznym partnerem).

Korzyści i ryzyko:

Korzyścią dla uczestników będzie bezpłatne leczenie w przypadku potwierdzonej diagnozy malarii. Uczestnicy odniosą również korzyści z regularnych wizyt, które zapewnią, że leczenie zlikwiduje infekcję malarią, a każdy nawracający epizod malarii lub pojawienie się nowych chorób zostanie szybko wyleczony. Niedożywieni pacjenci skorzystają ze standardowego programu rehabilitacji żywieniowej.

Dziecko zostanie poproszone o przybycie na miejsce badania w celu regularnej kontroli i zostanie poddane serii próbek krwi, które nie miałyby miejsca, gdyby nie zostało włączone do badania.

Względy etyczne i regulacyjne:

Badanie zostało sfinansowane z funduszu innowacyjnego MSF. Protokół jest przedkładany do zatwierdzenia Komisji Rewizyjnej ds. Etyki MSF oraz Malijskiej Komisji ds. Etyki Instytucjonalnej.

DSMB będzie ściśle monitorować wczesne niepowodzenia parazytologiczne i śledzić poważne zdarzenia niepożądane.

W trakcie badania prowadzony będzie monitoring zewnętrzny.