Efficacité et biodisponibilité de l'artéméther-luméfantrine chez les enfants sévèrement malnutris (MAL-NUT)

Hypothèse d'étude :

Nous émettons l'hypothèse que l'efficacité de l'AL pourrait être altérée chez les enfants sévèrement malnutris, en raison d'une biodisponibilité altérée des médicaments antipaludiques dans cette population.

Objectifs:

L'objectif général de l'étude est de répondre à la question : "La dose actuelle d'Artemether-Lumefantrine (AL) est-elle moins efficace chez les enfants sévèrement malnutris par rapport aux enfants non sévèrement malnutris, en raison d'une biodisponibilité altérée ?" Notre objectif est d'évaluer si la dose de traitement actuelle doit être ajustée pour cette population spécifique.

L'objectif principal de l'étude est de comparer les taux d'échec thérapeutique (après correction PCR) entre les enfants malnutris sévères et non malnutris sévères.

Les objectifs secondaires sont :

• Comparer la biodisponibilité de la luméfantrine entre enfants malnutris sévères et non malnutris sévères (ASC, concentration à J7…)
• Comparer d'autres paramètres d'efficacité (tels que les taux d'échec parasitologique précoce, d'échec clinique précoce, d'échec thérapeutique tardif, de réinfection et de recrudescence) et les paramètres de sécurité entre les enfants malnutris sévères et non malnutris sévères.
• De plus, si le taux d'échec parasitologique précoce apparaît élevé chez les enfants malnutris sévères, nous mesurerons la biodisponibilité du dérivé de l'artémisinine et la comparerons entre les enfants malnutris sévères et non malnutris sévères.

Paramètres:

Cette étude sera menée dans deux sites au Mali et au Niger, deux pays les plus touchés par le paludisme et la malnutrition, avec une forte transmission du paludisme environ de juillet à décembre, correspondant au pic de malnutrition.

Population étudiée :

Cette étude recrutera des enfants atteints de paludisme à P. falciparum non compliqué âgés de 6 à 59 mois, selon le protocole standardisé de l'OMS pour la surveillance de l'efficacité des médicaments antipaludiques.

La définition de la malnutrition aiguë sévère sera un rapport poids/taille <-3 scores z aux normes de croissance de référence de l'OMS 2006 ou un périmètre brachial moyen (MUAC) <115 mm.

La définition de la malnutrition aiguë non sévère sera un z-score poids/taille ≥-3 et un PB ≥115 mm.

Les enfants gravement rabougris (taille pour l'âge z -score <-3) seront exclus de cette étude, qui se concentre principalement sur les enfants émaciés.

Les modifications suivantes des critères d'inclusion seront appliquées, par rapport au protocole standardisé de l'OMS :

• Diminution du niveau inférieur de densité parasitaire (PD) de 2000 à 1000 parasites par microlitre, car des études antérieures ont montré de fréquentes parasitémies faibles chez ces patients.
• Dans les bras des enfants malnutris, la malnutrition <-3 z-score sera un critère d'inclusion plutôt qu'un critère d'exclusion.
• Les enfants présentant des complications de malnutrition aiguë nécessitant un traitement intensif seront exclus.

Modalités d'étude :

Les enfants seront dépistés au centre de renutrition et au service pédiatrique de chaque site.

Deux enfants non malnutris seront enrôlés peu de temps après l'enrôlement de chaque enfant malnutri (idéalement dans la même semaine), pour permettre de réaliser des inclusions en parallèle pour les deux groupes d'étude, avec un bénéfice en termes de représentativité de la population d'étude tout au long de l'étude. saison du paludisme. Le ratio de 2 enfants non malnutris sévères pour 1 malnutri sévère a été retenu pour diminuer le nombre total d'enfants malnutris sévères à recruter.

La prise de traitement sera supervisée et les enfants seront suivis pendant 42 jours, selon le protocole standardisé de l'OMS4. La PCR sera utilisée pour distinguer la recrudescence et la réinfection.

Chez les enfants malnutris, le programme standardisé de réhabilitation nutritionnelle sera également mené en parallèle, et le suivi hebdomadaire comprendra l'évaluation de la réhabilitation nutritionnelle.

Les événements indésirables liés au traitement seront surveillés et un comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) sera institué.

Pour évaluer la biodisponibilité des médicaments à l'étude, une approche de pharmacocinétique de population sera utilisée pour réduire le nombre de prélèvements sanguins. Le sang capillaire sera prélevé sur papier filtre pour mesurer les concentrations de luméfantrine, 5 fois entre le jour 0 et le jour 7. Les dosages utiliseront une technique de chromatographie liquide avec spectrométrie de masse en tandem.

Considérations statistiques :

Analyse d'efficacité :

L'analyse principale comparera l'efficacité de l'AL chez les enfants malnutris par rapport aux enfants non malnutris.

Il sera conçu pour détecter une différence brute minimale de 8 % du taux de réponse clinique et parasitologique adéquate (RCAP) dans la population des enfants malnutris (87 % contre 95 % chez les enfants non malnutris pour les deux combinaisons de traitement), avec une puissance statistique de 80 % et un niveau de signification bilatéral de 5 %. 160 enfants sévèrement malnutris et 320 enfants non sévèrement malnutris seront inscrits. 10% supplémentaires seront ajoutés pour tenir compte des pertes de suivi et des exclusions, ce qui donne 180 enfants malnutris et 360 enfants non malnutris pour chaque traitement évalué. Pour résumer, un total de 540 enfants seront recrutés dans leur ensemble.

Pour répondre à l'objectif principal de l'étude, nous utiliserons des modèles multivariés dans lesquels l'ACPR sera expliqué par le statut de malnutrition après ajustement pour la parasitémie de base, l'âge et d'autres caractéristiques de base qui diffèrent entre les deux populations d'enfants. Des modèles de risques proportionnels de Cox et des modèles de régression logistique seront utilisés.

Analyse pharmacocinétique (PK) :

Une approche de pharmacocinétique de population sera utilisée, conformément aux directives de l'OMS recommandant 5 fenêtres d'échantillonnage pour la luméfantrine. Idéalement, chaque fenêtre d'échantillonnage devrait contenir un nombre égal d'échantillons répartis de manière aléatoire sur la durée de la fenêtre. Alternativement, nous utiliserons des temps d'échantillonnage fixes et prédéterminés dans les fenêtres suggérées, qui conviendront à d'autres échantillonnages requis par le protocole. Les 5 échantillons sanguins seront prélevés chez les 180 enfants malnutris sévères inscrits, et chez 180 enfants malnutris non sévères (choisis au hasard), ce qui permettra d'obtenir des données représentatives des populations étudiées5.

Pour limiter les prélèvements sanguins chez les enfants sévèrement malnutris, nous avons choisi de limiter initialement l'évaluation pharmacocinétique à la luméfantrine, dont l'exposition est la plus corrélée à la réponse globale au traitement5.

Nous aurons la possibilité d'ajouter le dosage des dérivés de l'artémisinine dans un deuxième temps, en cas de taux observé "relativement élevé" d'échecs parasitologiques précoces ou de clairance parasitaire altérée. En effet, le principal effet pharmacodynamique initialement (durant les 3 premiers jours de traitement) est celui du composant artémisinine5. Si les parasites sont toujours présents au jour 3, cela pourrait être dû à une sous-exposition au composant artémisinine. Sinon, il n'y a aucune raison de suspecter une telle sous-exposition.

Le DSMB aura la responsabilité de surveiller de près tous les cas d'échec parasitologique précoce et de recommander l'ajout d'une évaluation PK de l'artéméther s'il estime que le taux est «étonnamment élevé».

Les données PK seront analysées à l'aide d'une modélisation non linéaire à effets mixtes (avec un partenariat externe).

Avantages et risques :

L'avantage pour les participants sera de recevoir un traitement gratuit pour un diagnostic confirmé de paludisme. Les participants bénéficieront également de visites régulières qui garantiront que le traitement a éliminé l'infection palustre et que tout épisode récurrent de paludisme ou l'émergence de nouvelles maladies sera traité rapidement. Les patients malnutris bénéficieront du programme standardisé de réhabilitation nutritionnelle.

L'enfant sera invité à se rendre sur le site de l'étude pour un contrôle régulier et sera exposé à une série de prélèvements sanguins qui ne se produiraient pas s'il n'était pas inscrit à l'étude.

Considérations éthiques et réglementaires :

L'étude a été financée par le fonds innovant MSF. Le protocole est soumis à l'approbation du comité d'éthique de MSF et du comité d'éthique institutionnel malien.

Un DSMB surveillera de près les échecs parasitologiques précoces et suivra les événements indésirables graves.

Un suivi externe sera effectué au cours de l'étude.